Применение бисфосфонатов для профилактики остеопоротических переломов у женщин с остеопенией в постменопаузе: систематический обзор и метаанализ

ОБОСНОВАНИЕ

Остеопороз является серьезной медико-социальной проблемой из-за его последствий в виде патологических переломов, которые приводят к инвалидизации и смертности пожилого населения [1]. С учетом прогнозируемого увеличения продолжительности жизни во всем мире профилактику остеопоротических переломов (ОП) можно рассматривать как одну из приоритетных задач здравоохранения.

Известно, что большинство ОП случаются у людей, имеющих показатели минеральной плотности кости (МПК), соответствующие остеопении, а не остеопорозу, особенно в сочетании с другими факторами риска (такими как пожилой возраст или женский пол) [2].

Бисфосфонаты — препараты для лечения остеопороза, показавшие свою эффективность в отношении увеличения МПК и профилактики ОП [3–5]. Данные об эффективности применения бисфосфонатов при остеопении для первичной профилактики ОП не были достаточно систематизированы. Целью настоящего обзора было изучить влияние бисфосфонатов на МПК, маркеры метаболизма костной ткани и переломы у женщин в постменопаузе с остеопенией.

ЦЕЛЬ

Изучить влияние бисфосфонатов на минеральную плотности кости (МПК), маркеры метаболизма костной ткани и переломы у женщин в постменопаузе с остеопенией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Поиск публикаций и отбор исследований

Систематический поиск исследований и соответствующих статей проводили в базах данных PubMed, EMBASE, Google Scholar и Кокрановская библиотека (Cochrane Library) в соответствии с требованиями для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) [6]. Ключевые слова для поиска включали: (osteopenia), AND (low bone density), AND (fractures, bone), AND (bone markers), AND (alendronate, OR risedronic acid, OR zoledronic acid, OR clodronic acid, OR pamidronate, ibandronic acid, OR 6-amino-1-hydroxyhexane-1,1-diphosphonate). Последний поиск осуществлялся 25 сентября 2023 г.

Критерии включения/исключения

Критериями включения в метаанализ были:

• рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности бисфосфонатов в отношение МПК и профилактики переломов;
• участники — женщины в постменопаузе старше 45 лет с остеопенией (T-критерий от -1,0 до2,5 по данным двухэнергетической рентгеноденситометрии (DXA));
• нижний порог длительности наблюдения в исследованиях 12 месяцев.

Критериями невключения в метаанализ были:

• дубликаты статей;
• исследования на животных;
• невозможность получить доступ к полному тексту публикации по результатам исследования.

Извлечение, синтез данных исследований и оценка их качества

При первичном отборе исследований с помощью вышеуказанных баз данных и поисковых запросов было получено 1140 потенциально подходящих работ. После их проверки по критериям включения/невключения и удаления дубликатов для дальнейшего анализа были отобраны 844 публикации. При анализе заголовков и аннотаций статей поставленной в нашей работе цели соответствовали 24 публикации. 11 исследований были исключены из дальнейшего анализа по причине отсутствия доступа к полнотекстовым копиям статей по результатам исследования, а также из-за отсутствия заданных данных. Таким образом, в метаанализ вошли 13 исследований (рис. 1).

Статистический анализ

Метаанализ проводили с использованием среды для статистических вычислений R 4.3.1 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria) и пакета metafor 4.2-0. Для получения метааналитических оценок использовали модели со случайными эффектами (mixed-effects models). Оценка статистической гетерогенности была выполнена с использованием критерия χ² Пирсона и индекса гетерогенности I2. Метаанализ различий средних значений показателей в исследуемой и контрольной (плацебо) группах был выполнен по данным о средних значениях со стандартными отклонениями.

РЕЗУЛЬТАТЫ

1. Характеристика исследований, включенных в метаанализ

Синопсис исследований [7–19], включенных в метаанализ, представлен в таблице 1. Это были рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), результаты которых были опубликованы с 1995 по 2023 гг. В исследованиях были оценены эффекты бисфосфонатов (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат, ризедронат) на МПК, ОП, маркеры метаболизма костной ткани; в некоторых исследованиях были представлены данные по нежелательным явлениям (НЯ) на фоне терапии бисфосфонатами и данные о приверженности к лечению.

1.1 Риск систематической ошибки

В нашем исследовании мы использовали следующую систему оценки риска: низкий риск, умеренный риск и высокий риск. Семь отобранных исследований имели низкий риск систематической ошибки [7][8][13][15–18], одно – высокий риск систематической ошибки [18]. Еще пяти исследованиям был присвоен неизвестный риск систематической ошибки, поскольку не было получено достаточно информации для его расчетов [9–12][14].

2. Процентное изменение МПК поясничного отдела позвоночника

Влияние бисфосфонатов (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат, ризедронат) на МПК поясничного отдела позвоночника в сравнении с плацебо изучали в десяти РКИ (табл. 2, рис. 2). В среднем исследуемые препараты бисфосфонатов по сравнению с плацебо увеличивали МПК поясничного отдела позвоночника на 5,54% (95% ДИ 4,44–6,63, I2=93,65%).

3. Процентное изменение общей МПК бедра

Влияние бисфосфонатов (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат, ризедронат) на общую МПК бедра в сравнении с плацебо изучали в семи РКИ (табл. 3, рис. 3). В среднем исследуемые препараты бисфосфонатов по сравнению с плацебо увеличивали общую МПК бедра на 4,53% (95% ДИ 3,2–5,86, I2=96,32%).

4. Процентное изменение МПК шейки бедра

Влияние бисфосфонатов (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат) на МПК шейки бедра в сравнении с плацебо изучали в четырех РКИ (табл. 4, рис. 4). В среднем исследуемые препараты бисфосфонатов по сравнению с плацебо увеличивали МПК шейки бедра на 3,63% (95% ДИ 1,5–5,75, I2=95,9%).

5. Процентное изменение МПК всего тела (Total Body BMD)

Влияние бисфосфонатов (золедроновая кислота) на МПК всего тела в сравнении с плацебо изучали в трех РКИ (табл. 5, рис. 5). В среднем исследуемые препараты бисфосфонатов по сравнению с плацебо увеличивали МПК всего тела на 3,25% (95% ДИ 2,28–4,22, I2=87,87%).

6. Процентное изменение МПК проксимального отдела бедра

Влияние бисфосфонатов (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат) на МПК проксимального отдела бедра в сравнении с плацебо изучали в четырех РКИ (табл. 6, рис. 6). В среднем исследуемые препараты бисфосфонатов по сравнению с плацебо увеличивали МПК проксимального отдела бедра на 4,76% (95% ДИ 3,43–6,08, I2=88,64%).

7. Переломы

Влияние бисфосфонатов (алендронат, золендроновая кислота) на риск ОП изучалось в трех РКИ. Выявлено статистически значимое влияние бисфосфонатов на низкоэнергетические переломы (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49–0,77) (переломы позвонков, переломы бедра, запястья и других частей скелета, за исключением переломов плюсневых костей и пальцев, переломов костей черепа, костей лицевого черепа и нижней челюсти), клинические переломы позвонков ((ОР 0,51; 95% ДИ 0,38–0,69)), а также рентгенологически подтвержденные переломы позвонков (ОР 0,63; 95% ДИ 0,4–0,98) (табл. 7–9, рис. 7–9).

ОБСУЖДЕНИЕ

Бисфосфонаты широко используются как в нашей стране, так и во всем мире для лечения остеопороза. Снижение костного ремоделирования и частоты его активации является основой фармакологического действия данных препаратов на костную ткань [20]. Алендронат (первый зарегистрированный в РФ бисфосфонат для лечения остеопороза), золедроновая кислота (бисфосфонат III поколения, обладающий наибольшим сродством к гидроксиапатиту кости), а также ибандронат и ризедронат применяются и для лечения другой патологии костной ткани (в том числе при метастазах в костную ткань при онкологических заболеваниях). В последние годы возрос интерес к вопросу применения бисфосфонатов для первичной и вторичной профилактики ОП.

Мы провели систематический обзор и метаанализ изучения эффективности указанных бисфосфонатов в отношении увеличения МПК и профилактики ОП у женщин в постменопаузе с остеопенией. Полученные нами данные согласуются с результатами метаанализа 2022 г. [21], в котором были продемонстрированы статистически значимые эффекты лечения данной группы препаратов (а именно, алендроната, золедроната, ибандроната и резедроната) на увеличение МПК позвоночника, бедра и общей МПК всего тела.

В нашей работе были дополнены данные по влиянию двух бисфосфонатов (алендронат и золедроновая кислота) на профилактику ОП у женщин с остеопенией в постменопаузе. Нами было показано, что алендронат и золедроновая кислота существенно снижают риски клинических переломов позвонков, а также в целом снижают риски низкоэнергетических переломов и рентгенологически подтвержденных переломов позвонков по сравнению с плацебо.

Сильными сторонами нашего исследования является качественный отбор публикаций для метаанализа только высокой степени доказательности (плацебо-контролируемые РКИ, часть с двойным ослеплением). Ограничениями для нашего исследования стали: невозможность провести метаанализ влияния бисфосфонатов на маркеры метаболизма костной ткани, а также метаанализ нежелательных явлений на фоне терапии, поскольку во включенных исследованиях не было достаточно заданных данных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Основываясь на данных нашего исследования, можно заключить, что бисфосфонаты (алендронат, золедроновая кислота, ибандронат, резедронат) обладают положительным терапевтическим эффектом, и их назначение оправдано у женщин в постменопаузе с остеопенией для профилактики ОП и увеличения МПК.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов.

Юренева С.В. — разработка концепции и дизайна исследования, редактирование и одобрение финальной версии рукописи; Аверкова В.Г. — получение, анализ данных и их интерпретация, написание текста статьи.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.