Микроархитектоника костной ткани и риск переломов при ревматоидном артрите

ОБОСНОВАНИЕ

Ревматоидный артрит (РА) — иммуновоспалительное (аутоиммунное) ревматическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей деструкцией суставов и поражением внутренних органов, развитие которого определяется сложным взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенностью, ведущих к глобальным нарушениям в системе гуморального и клеточного иммунитета [1].

Поражение костей является основным внесуставным осложнением РА, при этом пациенты с РА имеют больший риск остеопороза (ОП) и переломов, чем население в целом [2]. Наиболее важным фактором, участвующим в патогенезе ОП, является воспаление, обусловленное действием провоспалительных цитокинов. Другими хорошо известными факторами риска являются прием глюкокортикоидов (ГК), постменопауза, низкий индекс массы тела (ИМТ) и снижение физической активности [2][3].

Низкая минеральная плотность кости (МПК) также является фактором риска развития переломов. Распространенность ОП при РА составляет 20–30% в позвоночнике и 7–26% в проксимальном отделе бедренной кости [4–8].Однако существует несоответствие между низкой МПК и риском переломов, и у пациентов с T-критерием, который не находится в диапазоне ОП, также происходят переломы, что связано не только с плотностью кости, но и с ее качеством.

В настоящее время для оценки качества кости был предложен метод определения трабекулярного костного индекса (ТКИ), который измеряет отклонения по шкале градаций серого на денситометрических изображениях поясничного отдела позвоночника, определяя количественный показатель, характеризующий микроархитектуру трабекулярной кости [9–11]. Метаанализ данных 14 проспективных популяционных международных когорт, в зависимости от степени нарушения микроархитектоники кости, позволил разработать градацию ТКИ, которая используется в настоящее время при проведении исследований [12]. Высокий показатель ТКИ отражает более прочную и устойчивую к переломам микроархитектонику кости, а низкое его значение характеризует слабую и склонную к переломам [13]. Совместное исследование МПК и определение ТКИ может дать более полную картину о состоянии костной ткани.

В последние годы изучается возможность использования ТКИ при вторичном ОП и, в частности, при ревматических заболеваниях [14]. В немногочисленных работах по изучению ТКИ у больных с РА рассматривались вопросы связи его с активностью заболевания, приемом ГК и переломами позвонков, однако результаты исследований достаточно противоречивы [15–17]. В доступной литературе имеются единичные исследования по изучению преимуществ оценки введения ТКИ в алгоритм FRAX у пациентов с ревматическими заболеваниями [18][19].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить микроархитектонику костной ткани и риск переломов у пациентов с РА.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. Исследование проведено в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (Москва)

Время исследования. Сентябрь 2022 — март 2023 гг.

Изучаемые популяции

Популяция: женщины в постменопаузе с РА.

Критерии включения: возраст от 40 до 75 лет, диагноз РА в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов/Европейского альянса ревматологических ассоциаций (ACR/EULAR, American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology, 2010), подписанное информированное согласие на участие в исследовании

Критерии исключения: наличие перекрестных синдромов, сопутствующие соматические заболевания с потенциально отрицательным влиянием на костную ткань, когнитивные и психические нарушения.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное.

Методы

Все пациенты опрошены по специально разработанным анкетам, включавшим клинико-демографические данные, анамнез заболевания (длительность РА, проводимая терапия, прием ГК более трех месяцев и на момент исследования, его длительность), наличие патологических переломов в возрасте старше 40 лет или на фоне РА.

Проводилось лабораторное обследование: клинический (СОЭ) и иммунологический (ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллированному пептиду (АЦЦП), С-реактивный белок (СРБ) анализы крови.

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) поясничного отдела позвоночника (L1–L4) и шейки бедра (ШБ) делалась на аппарате Lunar Prodigy Advance (GE, США). На основании измерения МПК L1–L4 рассчитывался ТКИ с помощью программного обеспечения «TBS Insight», версия 3.0. Ранжировали микроархитектуру костной ткани по ТКИ: деградированная — ТКИ≤1,23, частично деградированная — ТКИ >1,23–<1,31, нормальная микроархитектура — ТКИ ≥1,31.

Риск 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов (ООП) был определен с помощью онлайн-калькулятора FRAX https://frax.shef.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=rs (версия для России). Риск переломов оценивался как без введения данных МПК ШБ (МПК_ШБ -), так и с внесением данных МПК ШБ и стандартизации по ТКИ (МПК_ШБ+ТКИ).

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения STATISTICA 12.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные проверены на соответствие закону нормального распределения с использованием критерия Шапиро-Уилка и представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (М±СО) или медианы и межквартильного размаха (Ме [ Q25; Q75]). Для качественных признаков представлены абсолютные и относительные величины (n, %). Сравнение независимых групп по количественным признакам проводили, используя критерии Манна-Уитни и Краскелла-Уоллиса, по частотным — критерий χ². Проведен корреляционный анализ по методу Спирмена (r). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» (протокол №02 от 27 января 2022 г.).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Клинико-демографическая характеристика 95 женщин, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

ИМТ был нормальным у 41,1% человека, недостаточная масса тела выявлена у 2,1%, а избыточная масса и ожирение — у 56,8% пациенток.

Серопозитивными по РФ была 81 (85,3%) женщина. АЦЦП определялись у 88 человек, при этом позитивными были 72 (81,8%) пациента.

Медиана СРБ составила 5,2 [ 1,3; 12,0] мг/л, а медиана СОЭ — 23,0 [ 13,0; 16,4] мм/ч. Активность заболевания оценивалась с использованием индекса DAS 28 по СОЭ, медиана которого составила 5,1 [ 3,7; 6,0] балла. У 34 (35,8%) женщин была высокая активность заболевания по DAS 28, у 55 (57,9%) — умеренная, а у 6 (6,3%) человек — низкая.

Патологические переломы позвонков имели 6 (6,3%), периферических костей — 22 (23,1%), а и той и другой локализации — 5 (5,3%) человек.

Проведенное денситометрическое обследование показало, что медиана МПК в L1–L4 составила 0,977 [ 0,874; 1,153] г/см², в ШБ — 0,765 [ 0,682; 0,908] г/см², в общем показателе бедра (ОПБ) — 0,826 [ 0,737; 0,976] г/см², при этом у 75 (78,9%) женщин выявлена сниженная МПК, в том числе ОП — у 41 (43,1%) и остеопения — у 34 (35,8%) пациенток. ОП встречался у 26,3% пациентов в L1–L4, у 22,1% — в ШБ и у 11,6% — ОПБ (p=0,03). Значимо чаще ОП выявлялся в позвоночнике по сравнению с областью проксимального отдела бедра в целом (p=0,015).

Медиана значения ТКИ составила 1,263 [ 1,175; 1,369]. Определение ТКИ показало, что нормальная микроархитектоника костной ткани встречалась у 34 (35,8%), частично деградированная — у 24 (25,3%), а деградированная — у 37 (38,9%) женщин с РА.

У пациентов с деградированной микроархитектоникой кости ОП наиболее часто обнаруживался в L1–L4 при сравнении с лицами, имевшими частично деградированную костную ткань или нормальный показатель ТКИ (48,6, 25 и 2,9% соответственно, p<0,01). Выявлен низкий ТКИ у 9 (9,5%) лиц с нормальной МПК в L1–L4, а нормальное значение ТКИ и низкая МПК — лишь у 1 (1,1%) женщины. Среди 9 человек с нормальной МПК и низким ТКИ три пациента имели переломы: один человек — перелом позвонка, второй — периферический перелом, а у третьей женщины в анамнезе был как перелом позвонка, так и периферической кости.

Сравнение групп с частично деградированной микроархитектоникой и нормальной костной тканью показало, что ОП диагностировался чаще в первой группе, чем в группе с нормальным строением трабекулярной кости по ТКИ (р<0,05).

Значимо чаще ОП встречался в ШБ у пациентов с низким ТКИ по сравнению с лицами с частично деградированной или нормальной костной тканью по ТКИ (я и 11,8% соответственно, p <0,05). ОП выявлялся с одинаковой частотой в проксимальном отделе бедра в целом в группах с различным значением ТКИ.

Значимо чаще деградированная микроархитектоника по ТКИ определялась у больных 60 лет и старше по сравнению с более молодыми женщинами (51,7 и 17,1% соответственно, р=0,001), при этом продолжительность РА в зависимости от возраста пациентов не различалась и составляла в среднем 9,0 [ 3,0; 17,0] и 9,5 [ 2,0; 7,0] лет соответственно (р>0,05).

При сравнении клинико-лабораторных показателей, в зависимости от наличия у пациентов с РА низкого или нормального показателя ТКИ, было выявлено, что женщины с низким ТКИ были значимо старше, у них был более продолжительным период постменопаузы, а кумулятивная доза ГК — значимо выше по сравнению с пациентами с нормальным значением ТКИ. Не выявлено различий по другим анализируемым параметрам (табл. 2).

Установлены значимые обратные ассоциации ТКИ с возрастом (r=-0,30, р=0,003), длительностью постменопаузы (r=-0,26, р=0,014), кумулятивной дозой ГК (r=-0,34, р=0,045) и прямые корреляционные связи с МПК во всех отделах измерения: L1–L4 (r=0,43, р<0,001), ШБ (r=0,21, p=0,038), ОПБ (r=0,23, p=0,02).

Расчет 10-летней вероятности ООП с использованием алгоритма FRAX показал, что без учета МПК_ШБ высокий риск встречался у 49,5% лиц с РА. При введении значений МПК_ШБ и ТКИ было выявлено, что из 48 человек, имевших низкий риск переломов по FRAX МПК_ШБ-, дополнительно у 9 человек определен высокий риск. В то же время из 47 человек с высоким риском при добавлении значений МПК_ШБ+ТКИ показатели FRAX у 7 человек стали соответствовать низкому риску. Таким образом, на основании введения в алгоритм FRAX значений МПК_ШБ+ТКИ позволило перераспределить пациентов в группах риска, в результате чего высокий риск имели 54,7% больных (табл. 3).

Анализ МПК у больных с высоким риском переломов по FRAX с поправкой на ТКИ выявил, что у 20 (38,5%) из них при денситометрии не было снижения МПК менее -2,5 СО ни в одной области измерения.

Значения ТКИ не различались в среднем у женщин с патологическими переломами в анамнезе и без них (1,230 [ 1,157; 1,373] и 1,270 [ 1,184; 1,369] соответственно, р>0,05). Также не получено достоверных различий в значении ТКИ в зависимости от локализации перелома. В то же время низкий индекс значимо чаще выявлялся у лиц с переломами в анамнезе по сравнению с пациентами без таковых (р<0,05) (табл. 4).

Обнаружены различия для показателей МПК в ШБ и ОПБ: больные с периферическими переломами имели более низкую МПК по сравнению с лицами без переломов (0,704 [ 0,638; 0,768] и 0,790 [ 0,717; 0,921]; 0,748 [ 0,692; 0,826] и 0,853 [ 0,760; 0,990] мг/см² соответственно, p=0,01). Из 19 женщин без переломов в анамнезе и низким ТКИ имели ОП хотя бы в одной области измерения 9 (47,4%) человек.

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

В эпидемиологических исследованиях, изучавших частоту переломов в группах пациентов с РА, обнаружено, что по сравнению с общей популяцией риск переломов у них увеличен в 1,5–2 раза [20][21]. РА является заболеванием, при котором высвобождается большое количество провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-17) и фактор некроза опухоли (ФНО-α), индуцирующие дифференцировку остеокластов и подавляющие активность остеобластов, вызывая местную или системную потерю костной массы и ОП, что в конечном итоге приводит к перелому кости [22].

Среди обследованных женщин с РА 43,2% человек имели ОП, а 34,7% — низкоэнергетические переломы. В то же время мы обнаружили, что у 39,4% лиц патологические переломы произошли при нормальных значениях МПК. Bréban S. с соавт. также продемонстрировали, что 27% пациентов с переломами позвонков имели МПК, которая по Т- критерию не находилась в диапазоне ОП. Вместе с тем авторы показали, что ТКИ был ниже у пациентов с переломами позвонков, чем у пациентов без переломов (p=0,0001) [23]. В работе Lee KA. et al. продемонстрировано, что определение ТКИ — более чувствительный метод, чем измерение МПК, в выявлении пациентов с переломами позвонков и периферических костей, у больных, получавших длительно ГК [24]. В нашем исследовании также значимо чаще низкий ТКИ выявлялся у пациентов с переломами в анамнезе по сравнению с лицами без таковых. Однако значения ТКИ в среднем не различались у больных с переломами и без них.

У 9 (9,5%) женщин с РА и переломами в анамнезе выявлено сочетание нормальной МПК L1–L4 и низкого ТКИ, а у одной (1,1%) — низкой МПК L1–L4 и нормального ТКИ. Похожие результаты представлены у B. Buehring с соавт.: у больных с переломами позвонков комбинация нормальной МПК L1–L4 и низкого ТКИ встречалась чаще, чем низкой МПК L1–L4 с нормальным ТКИ, как у женщин с РА (p=0,008), так и в группе контроля (p=0,025) [25]. В исследовании SEMOF, в котором приняли участие 556 пожилых женщин (средний возраст 76,1 года), показано, что ТКИ достоверно предсказывал перелом независимо от значения МПК (HR=2,01, 95%CI 1,54, 2,63) [26]. Еще в двух работах установили, что у женщин в постменопаузе с РА низкий ТКИ, а не МПК, был ассоциирован с наличием рентгенологических переломов позвонков [17][18].

На основании введения значений МПК_ШБ и ТКИ в алгоритм FRAX нами дополнительно выявлены 9 человек с высоким риском ООП среди 48 пациентов, имевших первоначально низкий риск переломов. Это, возможно, связано с тем, что при подсчете риска ООП по FRAX вносятся клинические факторы и показатель МПК_ШБ, в то же время данный алгоритм не учитывает значения МПК в L1–L4. В исследовании Choi Y J c соавт. показано, что введение значения ТКИ во FRAX улучшало прогноз риска переломов по сравнению с FRAX без ТКИ [17].

В ходе проведения анализа полученных данных обнаружены прямые корреляционные связи между ТКИ не только с МПК L1–L4 (r=0,43, р<0,001), но и с МПК ШБ (r=0,21, p=0,038) и МПК ОПБ (r=0,23, p=0,02), что сопоставимо с данными работы Tavassoli S и соавт., в которой показана позитивная корреляция между значения ТКИ и МПК L1–L4 и ОПБ [27].

В представленной работе не получено связи как с длительностью РА, так и активностью заболевания, в то же время имелась негативная связь между ТКИ и возрастом, продолжительностью постменопаузы и кумулятивной дозой ГК. В исследовании, представленном Corrado А. et al., изучавших ТКИ у больных с ранним РА и получавших ГК, показано, что высокая доза ГК и активность заболевания имели негативный эффект на МПК и ТКИ [28].

Ограничения исследования

Ограничением исследования является небольшой размер выборки, что требует проведения дальнейшей работы с включением большего количества больных. Нет контрольной группы без РА и других ревматических заболеваний.

Направления дальнейших исследований

Планируется выявление факторов риска и предикторов низкого ТКИ у пациентов с РА.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, у 43,2% женщин в постменопаузе с РА диагностирован ОП, у 38,9% выявлена деградированная микроархитектоника костной ткани по ТКИ. Среди больных с деградированной микроархитектоникой костной ткани по ТКИ значимо чаще обнаруживался ОП в L1–L4 и ШБ. Установлены негативные ассоциации между ТКИ и возрастом, длительностью постменопаузы, кумулятивной дозой ГК, а позитивные — с показателями МПК во всех отделах скелета. Высокий риск ООП по FRAX с включением ТКИ выявлен у 54,7% больных РА, что требует назначения им противоостеопоротических препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках научно-исследовательской работы ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой». Государственное задание №1021051403074-2.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Козырева М.В. — сбор и обработка материала, анализ полученных данных, написание текста; Демин Н.В. — сбор материала; Добровольская О.В. — сбор и обработка материала; Никитинская О.А. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста; Торопцова Н.В. — концепция и дизайн исследования, анализ полученных данных, написание текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.