Факторы риска дефицита витамина D и его взаимосвязь с саркопенией у людей в возрасте 65 лет и старше

ОБОСНОВАНИЕ

Витамин D играет важную роль в регуляции процессов ремоделирования костной ткани, всасывания кальция в кишечнике, а также участвует в поддержании функции многих органов и систем [1]. Выработка витамина D в большей степени происходит в коже под воздействием ультрафиолетового облучения. Дальнейший метаболизм витамина D до его основной циркулирующей формы 25(OH)D и гормональной формы 1,25(OH)₂D (кальцитриола) происходит в печени и почках соответственно, а также в других тканях [2]. Кальцитриол связывается с рецепторами витамина D (Vitamin D Receptor — VDR), в том числе в мышечной ткани, посредством геномных и негеномных механизмов, что является одним из способов реализации его биологического действия [3][4]. Геномное действие витамина D обусловлено взаимодействием VDR с ядерной ДНК миобластов, что проводит к пролиферации и дифференцировке мышечных клеток, способствуя увеличению площади поперечного сечения волокон скелетных мышц за счет остановки клеточного цикла. Это является важным шагом для инициации миогенной реакции [5]. Помимо геномного эффекта, кальцитриол оказывает негеномное влияние на мышечную ткань, взаимодействуя с VDR на мембране клеток с активацией протеинкиназы С и фосфолипазы A2 [6], что приводит к открытию кальциевых каналов и поглощению цитоплазматического кальция митохондриями волокон скелетных мышц [7]. В результате этих процессов происходит сокращение мышечных волокон, преимущественно II типа, которые синтезируют энергию посредством анаэробных процессов [8]. Кроме того, витамин D подавляет экспрессию миостатина, отрицательного регулятора мышц, предотвращая мышечную дегенерацию и улучшая мышечную силу [9].

Из этого следует, что низкий уровень витамина D приводит к деструкции мышечных волокон, что может отражаться на поддержании мышечной массы и функции скелетных мышц, которые прогрессирующе снижаются у пациентов с саркопенией в пожилом и старческом возрасте. Однако существуют разные точки зрения о взаимосвязи дефицита витамина D и саркопении.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить частоту и факторы риска дефицита витамина D и выявить его взаимосвязь с саркопенией у людей в возрасте 65 лет и старше.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения

Исследование проводилось в СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25» г. Санкт-Петербурга.

Время исследования

Январь 2017–декабрь 2020 гг.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Популяция: в исследование включены лица в возрасте 65 лет и старше, обратившиеся за консультативной помощью в медицинское учреждение г. Санкт-Петербурга.

Критерии включения: амбулаторные пациенты, способные к самообслуживанию и ведению хозяйства в возрасте 65 лет и старше.

Критерии исключения: пациенты с когнитивными нарушениями; лица, имевшие хронические заболевания с выраженной органной недостаточностью или функциональными нарушениями в стадии декомпенсации; с мальабсорбцией, целиакией, гормонально активными заболеваниями щитовидной и паращитовидной желез, надпочечников и гипофиза, онкологическими, острыми и хроническими инфекционными заболеваниями; любые клинически значимые нарушения или заболевания, затруднявшие передвижение и самообслуживание, в том числе переломы нижних конечностей в течение 6 месяцев до начала исследования; лица, нуждавшиеся в посторонней помощи или принимавшие лекарственные препараты, влияющие на функцию скелетных мышц и повышающие риск падений, а также средства или биологически активные добавки, содержащие витамин D в дозе более 800 МЕ в сутки, в течение 12 месяцев до начала исследования.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции (или нескольких выборок из нескольких изучаемых популяций)

Случайная выборка.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Пациенты были опрошены по разработанной многоаспектной анкете с учетом целей настоящего исследования с применением опросников. Для оценки психического статуса на этапе скрининга использовался опросник MMSE (Mini-Mental State Examination). Лица, набравшие менее 24 баллов, исключались из исследования. Русскоязычная версия опросника доступна на открытом интернет-ресурсе [URL: https://www.parinc.com/products/pkey/237]. Уровень физической активности пациентов изучали с помощью опросника IPAQ (International Physical Activity Questionnaire). Была использована краткая форма опросника, состоящая из 7 вопросов, для оценки времени, затрачиваемого на выполнение физических нагрузок (от умеренных до энергичных) и бездействие (время, проведенное дома на диване). При значении результатов анкетирования пациентов менее 7 баллов устанавливалась низкая физическая активность. Русскоязычная версия опросника доступна на открытом интернет-ресурсе [URL: https://www.ipaq.ki.se/scoring.pdf.]. Диагностику саркопении проводили в соответствии с критериями EWGSOP2 (2018 г.). Вероятную саркопению выявляли по результатам низких значений мышечной силы, которую оценивали с помощью кистевого динамометра «Jamar-00105» («Sammons Preston Inc.», США). Подтвержденную саркопению устанавливали по индексу аппендикулярной мышечной массы (ИАММ), измерение которой проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXА) на аппарате «HOLOGIC Explorer QDR» (HOLOGIC, США). Тяжелую саркопению выявляли по результатам функциональных тестов: комплекса SPPB тестов (Short physical performance battery) и теста «Встань и иди». Лабораторное обследование состояло из клинического и биохимического анализа крови с определением концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови методом иммунноферментного анализа на аппарате Architect i2000SR (Abbot, США). Адекватный уровень витамина D соответствовал значениям, равным или превышающим 75 нмоль/л (30 нг/мл), недостаточность — в интервале 50–75 нмоль/л (20–30 нг/мл), дефицит — ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл) в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ проведен с использованием программы STATISTICA for Windows (версия 10 Лицензия BXXR310F964808FA-V). Гипотезу о нормальном распределении изучаемых показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и 25 и 75 перцентилей [Q1; Q3]. Качественные показатели изложены в виде абсолютных и относительных частот. Сравнение результатов между двумя независимыми группами проводили, используя U-тест Манна-Уитни и критерий χ² (хи-квадрат), значимость и статистику F-теста Фишера в модификации Уэлча при проведении параметрического дисперсионного анализа. При апостериорном сравнении групп определяли значимость критерия Тьюки для неравных N. Многофакторный анализ проводился с использованием метода логистического регрессионного анализа, построения классификационных деревьев. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.

Этическая экспертиза

Работа являлась частью научной темы №НИОКТР АААА-А19-119021190150-6, УДК 616-002.77 «Разработка методов комплексной терапии заболеваний костно-мышечной системы» ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой и одобрена комитетом по этике при ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой (протокол №18 от 19.09.2019), а также локальным этическим Комитетом СПб ГБУЗ «Клиническая ревматологическая больница №25» (протокол №11 от 14.12.2013).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включены 230 человек 65 лет и старше (70 мужчин и 160 женщин), медиана возраста которых составила 75 [ 68; 79] лет. Характеристика участников представлена в табл. 1.

В исследовании участвовали 48,7 и 43,9% лиц 65–74 и 75–84 лет соответственно, 7,4% — в возрасте 85 лет и старше. Высшее образование было у 51,7% обследованных, 44,3% проживали одиноко в своих квартирах. О наличии инвалидности сообщили 176 участников (76,5%), большинство которых имели 3 группу, работающих было 26 человек (11,3%). Дефицит витамина D установлен у 58,7% людей в возрасте 65 лет и старше.

С целью выявления факторов, связанных с дефицитом витамина D, проведен анализ социально-демографических показателей в изучаемой выборке людей в возрасте 65 лет и старше (табл. 2).

Люди с дефицитом и без дефицита витамина D не различались по возрасту, полу и медиане ИМТ (р>0,05). В то же время у лиц с недостаточным ИМТ (менее 18,5 кг/м²) и ожирением (30 кг/м² и более) дефицит витамина D встречался чаще по сравнению с теми, кто имел нормальную или избыточную массу тела (ИМТ 18,5–30 кг/м²), (р<0,001). Не было установлено связи между дефицитом витамина D и социальными факторами, а также статусом курения на момент исследования (р>0,05). Уровень физической активности по опроснику IPAQ и время, затраченное на выполнение физических упражнений, не различались у людей обеих групп (р>0,05).

В ходе обследования у 64,8% людей 65 лет и старше установлена вероятная саркопения, подтвержденная — у 28,7%, тяжелую саркопению наблюдали у 21,3% человек. У пациентов с саркопенией дефицит витамина D встречался чаще по сравнению с лицами без саркопении (72,7% против 53,0%, р=0,007). Медиана уровня 25(ОН)D в сыворотке крови у пациентов с саркопенией составляла 15,1 [ 8,9; 19,9] нг/мл, а у лиц без саркопении — 20,0 [ 15,2; 25,8] нг/мл (р<0,01).

Проведен сравнительный анализ факторов, потенциально связанных с дефицитом витамина D у пациентов с саркопенией и без нее (табл. 3).

По результатам однофакторного анализа дефицит витамина D чаще выявлялся у лиц с саркопенией в возрасте 85 лет и старше (р=0,040), с ИМТ менее 25 кг/м² (р<0,001) и низкой физической активностью (р=0,038) по сравнению с теми, у кого саркопения не была диагностирована. Пациенты обеих групп не различались по полу, статусу курения и социальным факторам (р>0,05).

Проведен сравнительный анализ диагностических компонентов саркопении у людей с разным статусом витамина D (табл. 4).

У людей с дефицитом витамина D медиана мышечной силы была ниже (15 [ 13; 17] кг; р<0,001), а мышечная масса, рассчитанная по ИАММ, была меньше (5 [ 4,03; 6,13] кг/м², р<0,01) по сравнению с лицами с недостаточностью и адекватным уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови. Низкие результаты SPPB теста и его компонентов, а также теста «Встань и иди», оценивающих функцию скелетных мышц, у пациентов с дефицитом витамина D встречались чаще, чем у лиц без дефицита (р<0,001).

Для оценки связи между дефицитом витамина D и диагностическими компонентами саркопении был проведен логистический регрессионный анализ (табл. 5).

У людей с дефицитом витамина D мышечная сила была в 2,613 (95% ДИ 1,993–3,270) раза меньше (р=0,00116), а физическая работоспособность хуже по результатам комплекса SPPB тестов в 1,905 (95% ДИ 1,342–2,710; р=0,00034) раза и теста «Встань и иди» в 1,364 (95% ДИ 1,003–1,853; р=0,047) раза. Метод построения классификационных деревьев позволил установить пороговую концентрацию 25(OH)D в сыворотке крови менее 21 нг/мл, при которой вероятность саркопении увеличивалась в 4,989 (95% ДИ 1,321–12,626) раза (р=0,0420).

ОБСУЖДЕНИЕ

Репрезентативность выборок

У людей пожилого и старческого возраста дефицит витамина D связан как с эндогенными факторами (нарушением синтеза витамина D с возрастом), так и c внешними причинами [10].

В исследованиях по изучению дефицита витамина D у пожилых людей существуют разные точки зрения о его связи с возрастом и полом. В представленной нами работе на репрезентативной выборке людей 65 лет и старше с мощностью исследования 85% дефицит витамина D выявлялся в 58,7% случаев. Однако лица с дефицитом и без дефицита витамина D не различались по возрасту и полу (р>0,05). Тем не менее, по данным P. Lips et al., в странах Европы и Ближнего Востока уровень 25(OH)D в сыворотке крови был ниже не только у людей старше 70 лет по сравнению с лицами более молодого возраста, но и у женщин по сравнению с мужчинами [11]. В исследовании M.F. Carrillo-Vega et al. дефицит витамина D выявлен у 37,3% людей старше 60 лет, среди которых 65% были женщины [12]. В свою очередь, в опубликованной ранее нашей работе было показано, что дефицит витамина D в возрасте 85 лет и старше выявлялся чаще, чем у лиц в 65–74 года (77,5% против 41,2%, р=0,0002), но его частота была одинаковой у мужчин и женщин [13]. В то же время в систематическом обзоре J. Hilger et al., в который включены 195 исследований с общим количеством участников около 170 тыс. человек из 44 стран, не было найдено существенных различий в концентрации 25(OH)D в сыворотке крови у пожилых и молодых людей, у мужчин и женщин в разных уголках мира. Однако гетерогенность данных не позволила сделать однозначный вывод о различиях в статусе витамина D [14].

Еще одним фактором дефицита витамина D является ожирение, при котором происходит депонирование витамина D в жировой ткани с уменьшением его концентрации в сыворотке крови [15]. Было установлено, что с повышением ИМТ на каждый 1 кг/м² от исходных данных отмечалось снижение концентрации 25(OH)D в сыворотке крови на 1,15% [16]. A. R. Sousa-Santos et al. проводили оценку обеспеченности витамином D у тучных пожилых и показали, что риск дефицита витамина D оказался выше у людей с ожирением в 1,74 раза (95% ДИ: 1,06–2,86) и увеличенным объемом талии в 3,46 раза (95% ДИ: 1,95–6,15) по сравнению с лицами без ожирения и с нормальным объемом талии [17]. В систематическом обзоре и метаанализе M. Pereira-Santos et al., в который вошли 23 исследования, установлено, что у людей с ожирением распространенность дефицита витамина D была больше по сравнению с лицами с избыточным и нормальным ИМТ независимо от возраста и географического проживания [18].

Имеются работы, показавшие, что на уровень витамина D также может влиять низкая масса тела. Так, в одномоментном исследовании J. Chen et al. с включением 6014 человек установлено, что у пожилых женщин с ИМТ менее 18,5 кг/м² дефицит витамина D встречался чаще, чем у лиц с нормальным ИМТ (ОР=1,2; 95% ДИ: 1,04–1,46, р=0,0259), однако у мужчин аналогичных результатов получено не было [19]. В нашей работе, несмотря на практически равное количество пациентов с разным ИМТ, дефицит 25 (OH)D в сыворотке крови встречался чаще у тех, у кого ИМТ был менее 18,5 кг/м², а также равнялся 30 кг/м² и более по сравнению с лицами с нормальной и избыточной массой тела (р<0,001). При этом A.F. Alharbi et al. и J. Głogowska-Szeląg et al. не выявили значимой связи между разными категориями ИМТ и уровнем 25(OH)D в сыворотке крови у пожилых людей (р>0,05) [20][21]. Однако в эти исследования были включены либо только мужчины, либо женщины, что могло повлиять на конечный результат.

В литературных источниках представлены данные о связи между физической активностью и статусом витамина D. Например, в одном исследовании у пожилых людей с высокой физической активностью дефицит витамина D наблюдался реже по сравнению с теми, кто имел низкую физическую активность (р=0,001) [22]. В другом исследовании у людей старше 60 лет с гиподинамией риск дефицита витамина D был в 1,74 (95% ДИ 1,31–2,23) раза выше по сравнению с физически активными лицами [12]. Однако нам не удалось установить связь между физической активностью и наличием дефицита витамина D у людей в возрасте 65 лет и старше.

В других исследованиях прослеживалась связь между уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и социальными характеристиками людей старшего возраста. Так, в одной работе низкие значения витамина D в сыворотке крови ассоциировались с курением на момент исследования (ОШ=2,21; 95% ДИ 1,47–3,39) и образованием (ОШ=1,1; 95% ДИ 1,06–1,13) [12], а в метаанализе с включенными 25 когортными исследованиями концентрация 25(OH)D у курильщиков была ниже, чем у некурящих (SMD -0,24; 95% ДИ: от -0,31 до -0,17; р<0,001). Однако авторами метаанализа выявлена высокая гетерогенность исследований [23]. В представленной нами работе пациенты как с дефицитом витамина D, так и без него не различались по статусу курения и другим социальным характеристикам (р>0,05).

Хотя биологическая роль витамина D в функции скелетных мышц широко исследована, существуют разные точки зрения о его взаимосвязи с саркопенией. В метаанализе J. Luo et al., в который включены 12 исследований, показано, что пациенты с саркопенией имели более низкие концентрации 25(OH)D в сыворотке крови по сравнению с лицами без саркопении вне зависимости от методов исследования витамина D, измерения мышечной массы и наличия ожирения [24]. В 2023 г. в исследовании Британского биобанка, в который включены 295 489 участников в возрасте 60 лет и старше, при проведении менделеевской рандомизации показано, что риск саркопении оказался в 1,74 (95% ДИ 1,17–2,59) раза выше при уровне 25(OH)D в сыворотке крови менее 10 нг/мл против 20 нг/мл. Авторы наблюдали обратную связь между генетически предсказанной концентрацией 25(OH)D в сыворотке крови и мышечной силой (р=0,004), скоростью ходьбы (р<0,001), а также индексом мышечной массы (р =0,004) [25].

В литературе представлены работы, не только изучающие связь между витамином D и саркопенией, но и ее диагностическими компонентами, применяемыми для выявления заболевания. Так, в исследовании N. Aspell et al. дефицит витамина D являлся фактором риска слабой мышечной силы (OР=1,44; 95% ДИ: 1,22–1,71; p<0,001) и низкой физической работоспособности (OР=1,65; 95% ДИ:1,31–2,09; p<0,001) [26]. В двух других работах у людей с низкими значениями 25(OH)D в сыворотке крови также наблюдались наихудшие показатели функции скелетных мышц [27][28], а в поперечном исследовании M.K. Kim et al. продемонстрирована слабая положительная корреляция между витамином D и индексом мышечной массы (r=0,157; р<0,001) [29]. В то же время в когортном исследовании C. Matheï et al. не обнаружено связи между низким уровнем 25(OH)D в сыворотке крови и нарушением физической работоспособности, а также снижением мышечной силы [30]. Следует отметить, что в данном исследовании принимали участие люди в возрасте 80 лет и старше. В настоящей работе у людей с дефицитом витамина D вероятность саркопении увеличивалась в 4,989 (95% ДИ 1,321–12,626; р=0,0420) раза, которая, по результатам логистического регрессионного анализа, ассоциировалась со слабой мышечной силой (ОШ=2,613; 95% ДИ 1,993–3,270; р=0,00116) и низкой физической работоспособностью по результатам комплекса SPPB тестов (ОШ=1,905; 95% ДИ 1,342–2,710; р=0,00034) и теста «Встань и иди» (ОШ=1,364; 95% ДИ 1,003–1,853; р=0,047). Кроме того, по данным однофакторного анализа, дефицит витамина D чаще выявлялся у лиц с саркопенией в возрасте 85 лет и старше (р=0,040), с ИМТ менее 25 кг/м² (р<0,001) и низкой физической активностью (р=0,048). Мы не нашли различий по полу, статусу курения и другим социальным характеристикам у пациентов обеих групп (р>0,05). В то же время в нашем раннем исследовании низкий уровень 25(OH)D в сыворотке крови был выявлен у 97% пациентов с саркопенией. Однако в данном исследовании оценивался не только дефицит, но и недостаточность витамина D, а диагностика саркопении проводилась по критериям EWGSOP (2010 г.) первого созыва [31]. В свою очередь в исследовании T. Sha et al. не было найдено связи между дефицитом витамина D и курением (р=0,526), приемом алкоголя (р=0,837), физической активностью (р=0,122), а также ИМТ (р=0,067) у пациентов с саркопенией [25]. По данным J. Mendes et al. дефицит витамина D наблюдался у пациентов с саркопенией вне зависимости от пола, но у мужчин эти показатели были ниже (OШ=3,24; 95% ДИ: 1,56–6,73), чем у женщин (OШ=2,72; 95% ДИ: 1,37–5,41). Однако саркопению в этом исследовании оценивали только по мышечной силе и скорости ходьбы как одного из компонентов комплекса SPPB тестов [28]. В другом исследовании у лиц с саркопенией дефицит витамина D ассоциировался только с мужским полом (ОШ=1,85,95% ДИ: 1,27, 2,69, р<0,01) [32].

Клиническая значимость результатов

В представленном исследовании выявлена взаимосвязь между дефицитом витамина D и функцией скелетных мышц, определяющей тяжесть саркопении. Полученные данные подтверждают необходимость приема колекальциферола с целью коррекции выявленного дефицита витамина D и снижения риска развития саркопении.

Ограничения исследования

Отбор пациентов проводили среди городских жителей, обратившихся за медицинской помощью в специализированное учреждение, и результаты не могут быть применимы для сельских жителей и лиц, прикрепленных к врачебно-терапевтическому участку поликлиники. Небольшой размер участников в возрасте 85 лет и старше не позволяет в полной мере судить о частоте дефицита витамина D у этой категории людей.

Направления дальнейших исследований

Необходимо проведение дальнейших исследований для оценки эффективности приема колекальциферола в улучшении функции скелетных мышц у пациентов с саркопенией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, дефицит витамина D, установленный у 58,7% людей в возрасте 65 лет и старше, связан с недостаточным ИМТ и ожирением. У пациентов с саркопенией он выявлялся в 72,7% случаев и ассоциировался с возрастом, ИМТ менее 25 кг/м², недостаточной физической активностью и низкой функцией скелетных мышц.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Работа выполнена в рамках диссертационного исследования автора, который выразил свое согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.