«Неантиостеопорозные» эффекты бисфосфонатов: исследования последних лет и перспективы

Бисфосфонаты, традиционно применяемые для лечения остеопороза, демонстрируют широкий спектр плейотропных эффектов, выходящих за рамки их антирезорбтивного действия на костную ткань. Настоящий обзор анализирует современные научные данные о «неантиостеопорозных» эффектах бисфосфонатов, полученные в исследованиях 2015–2024 гг. Установлено, что бисфосфонаты обладают выраженным анальгетическим действием, особенно эффективным при болевом синдроме, обусловленном костными метастазами. Противоопухолевые эффекты включают онкопротективное действие и прямое воздействие на опухолевые клетки через различные молекулярные механизмы. Кардиоваскулярные эффекты проявляются в кардиопротективном действии и влиянии на процессы сосудистой кальцификации. Показана эффективность препаратов при заболеваниях суставов, включая остеоартроз, хотя данные об эффективности при асептическом некрозе головки бедренной кости остаются противоречивыми. Перспективными направлениями являются применение в ортопедической хирургии для профилактики асептической нестабильности эндопротезов и разработка конъюгатов с антибактериальными препаратами для лечения остеомиелита. Инновационные подходы включают использование бисфосфонатов для таргетной доставки нейротрофических факторов при сенсоневральной тугоухости. Уникальность данного обзора заключается в комплексном анализе всего спектра неантиостеопорозных эффектов с акцентом на новейшие разработки и критическую оценку перспектив клинического внедрения с учетом соотношения пользы и риска.

1. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Применение бисфосфонатов для лечения и профилактики остеопороза. // Современная ревматология. 2022. — Т.16. — №4. — С.105-110. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2022-4-105-110

2. Торопцова Н.В., Баранова И.А. Современные представления о механизме действия бисфосфонатов. Влияние длительного приема бисфосфонатов на костную ткань (доклинические исследования). Остеопороз и остеопатии. 2023;26(3):4-11 https://doi.org/10.14341/osteo13147

3. Tzschentke TM. Pharmacology of bisphosphonates in pain. Br J Pharmacol. 2021;178(9):1973-1994. https://doi.org/10.1111/bph.14799

4. Müller F, Appelt KA, Meier C, Suhm N. Zoledronic acid is more efficient than ibandronic acid in the treatment of symptomatic bone marrow lesions of the knee. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2020;28(2):408-417. https://doi.org/10.1007/s00167-019-05598-w

5. Laslett LL, Doré DA, Quinn SJ, Boon P, Ryan E, Winzenberg TM, Jones G. Zoledronic acid reduces knee pain and bone marrow lesions over 1 year: a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2012;71(8):1322-1328. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2011-200970

6. Farrell KB, Karpeisky A, Thamm DH, Zinnen S. Bisphosphonate conjugation for bone specific drug targeting. Bone Rep. 2018;9:47-60. https://doi.org/10.1016/j.bonr.2018.06.007

7. Pazianas M, Abrahamsen B. Does bisphosphonate treatment reduce the risk of future cancer? Chin Clin Oncol. 2019;8(S1):S3. https://doi.org/10.21037/cco.2018.10.08

8. Li YY, Gao LJ, Zhang YX, Liu SJ, Cheng S, Liu YP, Jia CX. Bisphosphonates and risk of cancers: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2020;123(10):1570-1581. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01043-9

9. Rittler D, Baranyi M, Molnár E, Garay T, Jalsovszky I, Varga IK, Hegedűs L, Aigner C, Tóvári J, Tímár J, Hegedűs B. The Antitumor Effect of Lipophilic Bisphosphonate BPH1222 in Melanoma Models: The Role of the PI3K/Akt Pathway and the Small G Protein Rheb. Int J Mol Sci. 2019;20(19):4917. https://doi.org/10.3390/ijms20194917

10. Delli Poggi C, Fusaro M, Mereu MC, Brandi ML, Cianferotti L. Cardiovascular Safety and Effectiveness of Bisphosphonates: From Intervention Trials to Real-Life Data. Nutrients. 2022;14(12):2369. https://doi.org/10.3390/nu14122369

11. Timchenko TP. Bisphosphonates as Potential Inhibitors of Calcification in Bioprosthetic Heart Valves (Review). Sovrem Tekhnologii Med. 2022;14(2):68-78. https://doi.org/10.17691/stm2022.14.2.07

12. Cai G, Keen HI, Host LV, Aitken D, Laslett LL, Winzenberg T, Wluka AE, Black D, Jones G. Once-yearly zoledronic acid and change in abdominal aortic calcification over 3 years in postmenopausal women with osteoporosis: results from the HORIZON Pivotal Fracture Trial. Osteoporos Int. 2020;31(9):1741-1747. https://doi.org/10.1007/s00198-020-05430-z

13. Шилов С.Н., Березикова Е.Н., Попова А.А., Самсонова Е.Н., Тепляков А.Т., и др. Кардиопротективные эффекты бисфосфоната алендроната у больных с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа и остеопорозом. // Медицинский совет. — 2021. — №7. — С. 78-86. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-7-78-86

14. Tabasum P, Umar M, Richard RM, Khan S, Momna F, et al. Beyond the Bone Health: A Narrative Review Unveiling the Role of Bisphosphonates in Reducing the Risk of Myocardial Infarction. Cureus. 2025;17(3):e80089. https://doi.org/10.7759/cureus.80089

15. Rodríguez AJ, Ernst MT, Nybo M, Prieto-Alhambra D, Ebeling PR, et al. Oral Bisphosphonate use Reduces Cardiovascular Events in a Cohort of Danish Patients Referred for Bone Mineral Density. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(10):dgaa481. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa481

16. Casula M, Olmastroni E, Galimberti F, Tragni E, Corrao G, Scotti L, Catapano AL. Association between the cumulative exposure to bisphosphonates and hospitalization for atherosclerotic cardiovascular events: A population-based study. Atherosclerosis. 2020;301:1-7. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.03.021

17. Cummings SR, Lui LY, Eastell R, Allen IE. Association Between Drug Treatments for Patients With Osteoporosis and Overall Mortality Rates: A Meta-analysis. JAMA Intern Med. 2019;179(11):1491-1500. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2019.2779

18. Reid IR, Horne AM, Mihov B, Stewart A, Garratt E, Wong S, Wiessing KR, Bolland MJ, Bastin S, Gamble GD. Fracture Prevention with Zoledronate in Older Women with Osteopenia. N Engl J Med. 2018;379(25):2407-2416. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1808082

19. Atieh K, Miles B, Mackey J, Mehta A. The potential impact of bisphosphonates on major adverse cardiovascular events: a study of 1,097,406 patients. European Heart Journal. 2024;45(Suppl_1):ehae666.1555. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae666.1555

20. Скрипникова ИА, Косматова ОВ, Колчина МА, Мягкова МА, Алиханова НА. Атеросклероз и остеопороз. Общие мишени для влияния сердечно-сосудистых и антиостеопорозных препаратов (часть II). Влияние антиостеопорозных препаратов на состояние сосудистой стенки. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019. — Т.15. — №3. — С.359-367.

21. Hsu YH, Li CC, Liang FW, Peng ZY, Chang YF, Hsu JC, Ou HT, Wu CH. Reduced All-Cause Mortality With Bisphosphonates Among Post-Fracture Osteoporosis Patients: A Nationwide Study and Systematic Review. Clin Pharmacol Ther. 2022;112(3):711-719. https://doi.org/10.1002/cpt.2645

22. Lan Z, Lin X, Xue D, Yang Y, Saad M, Jin Q. Can Bisphosphonate Therapy Reduce Overall Mortality in Patients With Osteoporosis? A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Orthop Relat Res. 2025;483(1):91-101. https://doi.org/10.1097/CORR.0000000000003204

23. Eriksen EF, Shabestari M, Ghouri A, Conaghan PG. Bisphosphonates as a treatment modality in osteoarthritis. Bone. 2021;143:115352. https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115352

24. Fu SH, Wang CY, Yang RS, Wu FL, Hsiao FY. Bisphosphonate Use and the Risk of Undergoing Total Knee Arthroplasty in Osteoporotic Patients with Osteoarthritis: A Nationwide Cohort Study in Taiwan. J Bone Joint Surg Am. 2017;99(11):938-946. https://doi.org/10.2106/JBJS.16.00385

25. Hayes KN, Giannakeas V, Wong AKO. Bisphosphonate Use Is Protective of Radiographic Knee Osteoarthritis Progression Among those With Low Disease Severity and Being Non-Overweight: Data From the Osteoarthritis Initiative. J Bone Miner Res. 2020;35(12):2318-2326. https://doi.org/10.1002/jbmr.4133

26. Kawai T, Nishitani K, Okuzu Y, Goto K, Kuroda Y, Kuriyama S, Nakamura S, Matsuda S. Bisphosphonate use is associated with a decreased joint narrowing rate in the non-arthritic hip. Bone Joint Res. 2022;11(11):826-834. https://doi.org/10.1302/2046-3758.1111.BJR-2022-0155.R1

27. Qi T, Yan Y, Qi W, Chen W, Yang H. Hip joint-preserving strategies for treating osteonecrosis of the femoral head: From nonoperative to operative procedures. J Orthop Translat. 2025;51:256-277. https://doi.org/10.1016/j.jot.2025.02.001

28. Yuan HF, Guo CA, Yan ZQ. The use of bisphosphonate in the treatment of osteonecrosis of the femoral head: a meta-analysis of randomized control trials. Osteoporos Int. 2016;27(1):295-299. https://doi.org/10.1007/s00198-015-3317-5

29. Li D, Yang Z, Wei Z, Kang P. Efficacy of bisphosphonates in the treatment of femoral head osteonecrosis: A PRISMA-compliant meta-analysis of animal studies and clinical trials. Sci Rep. 2018;8(1):1450. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19884-z

30. Лесняк ОМ, Белова КЮ, Евстигнеева ЛП, Фоминых МИ, Баранова ИА, и др. Консенсус экспертного совета российской ассоциации по остеопорозу по длительному лечению бисфосфонатами при остеопорозе. // Остеопороз и остеопатии. 2024. — Т.27. — №1. — С.4-9. https://doi.org/10.14341/osteo13156

31. Pegios VF, Kenanidis E, Tsotsolis S, Potoupnis M, Tsiridis E. Bisphosphonates’ use and risk of aseptic loosening following total hip arthroplasty: a systematic review. EFORT Open Rev. 2023;8(11):798-808. https://doi.org/10.1530/EOR-22-0121

32. Ren Y, Xue T, Rainbolt J, Bentley KLM, Galloway CA, Liu Y, et al. Efficacy of Bisphosphonate-Conjugated Sitafloxacin in a Murine Model of S. aureus Osteomyelitis: Evidence of «Target & Release» Kinetics and Killing of Bacteria Within Canaliculi. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:910970. Https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.910970

33. Adjei-Sowah E, Peng Y, Weeks J, Jonason JH, de Mesy Bentley KL, et al. Development of Bisphosphonate-Conjugated Antibiotics to Overcome Pharmacodynamic Limitations of Local Therapy: Initial Results with Carbamate Linked Sitafloxacin and Tedizolid. Antibiotics (Basel). 2021;10(6):732. https://doi.org/10.3390/antibiotics10060732

34. Лазарева ЛА, Элизбарян ИС, Азаматова СА, Музаева БР, Сущева НА. Триггеры и предикторы развития и формирования сенсоневральной тугоухости. // Вестник оториноларингологии. 2022. — Т.87. — №2. — С.34-43.

35. Kang WS, Sun S, Nguyen K, Kashemirov B, McKenna CE, Hacking SA, Quesnel AM, Sewell WF, McKenna MJ, Jung DH. Non-Ototoxic Local Delivery of Bisphosphonate to the Mammalian Cochlea. Otol Neurotol. 2015;36(6):953-960. https://doi.org/10.1097/MAO.0000000000000786

36. Kempfle JS, Nguyen K, Hamadani C, Koen N, Edge AS, Kashemirov BA, Jung DH, McKenna CE. Bisphosphonate-Linked TrkB Agonist: Cochlea-Targeted Delivery of a Neurotrophic Agent as a Strategy for the Treatment of Hearing Loss. Bioconjug Chem. 2018;29(4):1240-1250. https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.8b00022