«Неантиостеопорозные» эффекты бисфосфонатов: исследования последних лет и перспективы

ВВЕДЕНИЕ

Бисфосфонаты, включающие алендроновую, ибандроновую, ризедроновую и золедроновую кислоты, на протяжении десятилетий остаются препаратами первой линии в лечении остеопороза [1]. Механизм их действия основан на ингибировании остеокластов и подавлении костной резорбции, что обеспечивает увеличение минеральной плотности костной ткани и снижение риска переломов. Однако накапливающиеся данные клинических и экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о наличии у бисфосфонатов широкого спектра биологических эффектов, выходящих далеко за рамки их антирезорбтивного — антиостеопоротического действия на костную ткань [2].

Современная медицинская практика характеризуется стремлением к максимальному использованию терапевтического потенциала уже зарекомендовавших себя лекарственных препаратов. В этом контексте изучение плейотропных эффектов бисфосфонатов приобретает особую значимость, поскольку открывает новые горизонты их клинического применения. Растущий интерес к «неантиостеопорозным» эффектам этой группы препаратов обусловлен накоплением убедительных данных о их противоопухолевой активности, влиянии на сердечно-сосудистую систему и способности воздействовать на различные метаболические процессы. Особую актуальность приобретает понимание молекулярных механизмов реализации этих эффектов, что позволит оптимизировать терапевтические подходы и расширить показания к применению бисфосфонатов в различных областях медицины.

Целью настоящего обзора является анализ современных научных данных о «неантиостеопорозных» эффектах бисфосфонатов, полученных в исследованиях последних лет, с оценкой их клинической значимости и перспектив практического применения.

В рамках достижения поставленной цели необходимо провести комплексный анализ анальгетических свойств бисфосфонатов при различных болевых синдромах с рассмотрением механизмов противоболевого действия, выходящих за рамки традиционного укрепления костной ткани. Важным направлением является систематизация данных о противоопухолевых эффектах бисфосфонатов, включая анализ молекулярных механизмов воздействия на опухолевые клетки и онкопротективного действия препаратов. Требуется провести оценку кардиоваскулярных эффектов бисфосфонатов с анализом их влияния на процессы кальцификации сосудистой стенки и общую смертность. Необходимо рассмотреть эффективность бисфосфонатов при заболеваниях суставов, особенно при остеоартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости. Перспективным направлением является изучение применения бисфосфонатов в ортопедической хирургии для профилактики асептической нестабильности эндопротезов и анализ разработки их конъюгатов с антибактериальными препаратами для адресной терапии остеомиелита. Заключительной задачей является критическая оценка перспектив клинического внедрения «неантиостеопорозных» эффектов бисфосфонатов с определением приоритетных направлений дальнейших исследований при учете соотношения пользы и риска расширения показаний к применению.

Настоящий обзор проведен с целью анализа современных научных данных о «неантиостеопорозных» эффектах бисфосфонатов, полученных в исследованиях последних лет, с оценкой их клинической значимости и перспектив практического применения.

Систематический поиск литературы проводился в основных электронных базах данных, включая PubMed/MEDLINE, Cochrane Library, Embase, Web of Science, Scopus, eLibrary.ru и CyberLeninka. Поиск охватывал публикации за период с 2015 по 2024 гг. включительно, с особым акцентом на исследования последних пяти лет для обеспечения актуальности данных (рис. 1).

Поиск осуществлялся с использованием ключевых слов и их комбинаций на английском и русском языках. Основными поисковыми терминами служили "bisphosphonates" в сочетании с "non-osteoporotic effects", "pleiotropic effects", "analgesic", "anticancer", "cardiovascular", а также названия конкретных препаратов группы. На русском языке использовались термины «бисфосфонаты», «неантиостеопорозные эффекты», «плейотропные эффекты» и соответствующие комбинации.

В обзор включались рандомизированные контролируемые исследования, систематические обзоры и метаанализы, проспективные и ретроспективные когортные исследования, клинические наблюдения, а также экспериментальные исследования in vitro и in vivo. Включались публикации, посвященные неантиостеопорозным эффектам бисфосфонатов, включая анальгетические свойства, противоопухолевую активность, кардиоваскулярные эффекты и применение в ортопедической практике. Рассматривались полнотекстовые статьи в рецензируемых журналах на английском и русском языках.

Исключались публикации, посвященные исключительно классическим антиостеопорозным эффектам, обзорные статьи без оригинальных данных (кроме систематических обзоров), единичные клинические случаи, тезисы конференций без полного текста и дублирующие публикации.

Помимо поиска в электронных базах данных, применялся ретроспективный анализ списков литературы включенных публикаций, поиск серой литературы и экспертные консультации с ведущими специалистами в области остеологии и ортопедии.

Общее количество проанализированных источников составило 36 публикации. В процессе систематического поиска было идентифицировано значительно больше потенциально релевантных исследований, однако после тщательного отбора по критериям включения и исключения в финальный анализ вошли только наиболее качественные и соответствующие теме работы.

Анализ языкового распределения источников показал преобладание англоязычных публикаций. Русскоязычные источники составили 6 работ, что соответствует 16,7% от общего числа включенных исследований. Среди них представлены как оригинальные исследования российских авторов, так и обзорные работы и консенсусы профессиональных сообществ. Англоязычные источники представлены 30 публикациями, составляющими 80,6% от общего объема литературы, что отражает международный характер исследований в области применения бисфосфонатов и их плейотропных эффектов.

Отбор публикаций проводился поэтапно: первичный скрининг заголовков и аннотаций с последующей полнотекстовой оценкой потенциально релевантных публикаций. Из включенных исследований извлекались данные о дизайне, характеристиках участников, методах вмешательства, основных результатах и ограничениях исследований. Для количественного анализа использовались стандартные статистические показатели с проведением метаанализа при возможности объединения сходных исследований.

Представленная методология обеспечивает систематический анализ современных данных о неантиостеопорозных эффектах бисфосфонатов. Использование множественных источников информации и четко определенных критериев отбора минимизирует риск пропуска значимых публикаций и способствует получению объективной оценки современного состояния знаний в области плейотропных эффектов бисфосфонатов.

АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ БИСФОСФОНАТОВ

Одним из наиболее изученных «неантиостеопорозных» эффектов бисфосфонатов является их способность к уменьшению болевого синдрома. Особенно убедительные данные получены при применении бисфосфонатов у пациентов с болевым синдромом на фоне костных метастазов.

В работе Thomas M. Tzschentke (2019) представлен обширный анализ анальгетических свойств бисфосфонатов, выходящих за рамки их основного антиостеопорозного действия [3]. Автор демонстрирует, что обезболивающие эффекты бисфосфонатов наблюдаются при различных болевых синдромах, включая воспалительную боль, онкологическую боль, связанную с метастазами в кости, остеоартритную боль и комплексный регионарный болевой синдром (КРБС).

Механизмы анальгетического действия бисфосфонатов включают как «канонические» пути, связанные с ингибированием фарнезилдифосфатсинтазы (FPPS) в фагоцитарных клетках (остеокластах, макрофагах и микроглии), так и альтернативные механизмы. В экспериментальных исследованиях показано, что золедронат и алендронат эффективно снижали гипералгезию, вызванную полным адъювантом Фрейнда (CFA), при этом их действие не было связано с противовоспалительным эффектом, поскольку они не уменьшали отек и покраснение. Клинические данные также подтверждают терапевтический потенциал: в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 64 пациентов (100 мг внутривенно четыре раза в течение 10 дней) продемонстрировал значительное уменьшение выраженности боли при комплексном региональном болевом синдроме I типа [3].

Исследование Müller F. и соавт. показало значительную эффективность золедроновой кислоты в лечении симптоматических поражений костного мозга коленного сустава, сопровождающихся выраженным болевым синдромом [4]. В ретроспективном анализе, включавшем 34 пациента с жалобами на боль в коленном суставе и подтвержденным поражением костного мозга при МРТ (bone marrow lesions, BML) коленного сустава, получавших различные антирезорбтивные препараты (золедроновая кислота, ибандроновая кислота, алендроновая кислота или деносумаб), золедроновая кислота продемонстрировала превосходную эффективность с положительным ответом на лечение у 11 из 12 пациентов (92%).

Данные другого крупного рандомизированного контролируемого исследования Laslett L.L. и коллег подтверждают анальгетические свойства золедроновой кислоты: у пациентов с остеоартритом коленного сустава однократное внутривенное введение золедроновой кислоты в течение года значительно уменьшало боль в коленном суставе и размеры поражений костного мозга по данным МРТ (Ann Rheum Dis 71:1322–1328) [5]. При этом изменения в болевом синдроме умеренно коррелировали с изменениями по шкале WORMS (r=-0,32) и слабо — с изменениями маркера костной резорбции CTx (r=-0,13).

Представленные клинические и экспериментальные данные убедительно демонстрируют многогранность анальгетических эффектов бисфосфонатов, которые выходят далеко за рамки их традиционного антиостеопорозного действия. Особенно важным представляется механизм реализации обезболивающего эффекта через ингибирование фарнезилдифосфатсинтазы не только в остеокластах, но и в других фагоцитарных клетках — макрофагах и микроглии, что открывает новые перспективы понимания патогенеза различных болевых синдромов. Примечательно, что анальгетический эффект бисфосфонатов проявляется независимо от их противовоспалительного действия, что указывает на специфические нейромодулирующие механизмы, требующие дальнейшего изучения.

Клиническая значимость данных находок особенно очевидна при анализе результатов исследований остеоартрита коленного сустава, где слабая корреляция между уменьшением болевого синдрома и снижением маркеров костной резорбции (r=-0,13 для CTx) свидетельствует о том, что анальгетический эффект золедроновой кислоты реализуется преимущественно через альтернативные, не связанные с антирезорбтивным действием механизмы. Высокая эффективность бисфосфонатов при комплексном региональном болевом синдроме и поражениях костного мозга (92% положительных ответов для золедроновой кислоты) открывает новые терапевтические возможности для лечения резистентных к стандартной терапии болевых состояний и требует проведения дополнительных рандомизированных контролируемых исследований для определения оптимальных режимов дозирования и показаний к применению.

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Онкопротективное действие бисфосфонатов привлекает особое внимание исследователей в связи с потенциальными возможностями химиопревенции злокачественных новообразований. Экспериментальные исследования показывают, что азотсодержащие бисфосфонаты обладают потенциальными противоопухолевыми эффектами за счет снижения жизнеспособности опухолевых клеток путем связывания с киназным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 1/2 типа (HER1/2), что приводит к общему снижению глобальной нижестоящей сигнализации, обусловленной гиперэкспрессией семейства HER рецепторов при раке легких, молочной железы и колоректальном раке [6][7].

В систематическом обзоре Yuan-Yuan Li и соавт. (2020), включившем анализ обсервационных исследований различного дизайна, было продемонстрировано, что применение бисфосфонатов ассоциировано со снижением риска развития колоректального рака, рака молочной железы и эндометрия, но не показало значимой связи с риском развития рака пищевода и других типов злокачественных новообразований [8]. Азотсодержащие бисфосфонаты проявляли более выраженные противоопухолевые эффекты, снижая риск развития рака эндометрия на 30% и рака молочной железы на 6%, в то время как неазотсодержащие бисфосфонаты могли быть ассоциированы с повышенным риском развития рака печени и поджелудочной железы. Важно отметить, что применение бисфосфонатов в течение не менее 1 года обеспечивало более выраженный защитный эффект в отношении рака молочной железы по сравнению с их использованием менее года.

Исследование Dominika Rittler и соавт. (2019) открыло новые перспективы в лечении меланомы — одного из наиболее агрессивных типов злокачественных новообразований [9]. Авторы впервые провели сравнительный анализ эффективности липофильного бисфосфоната BPH1222 и гидрофильной золедроновой кислоты на восьми линиях клеток меланомы. Результаты продемонстрировали превосходство BPH1222, который показал более выраженную цитотоксическую активность как в двумерных культурах, так и в сфероидных моделях.

Ключевым механизмом противоопухолевого действия BPH1222 является селективное ингибирование PI3K/Akt сигнального пути через подавление активации белков Akt и S6, без влияния на Erk-киназу. Особое значение имеет воздействие на малый G-белок Rheb, изменения которого коррелируют с интенсивностью апоптоза опухолевых клеток. Принципиально важно, что даже в случаях большей чувствительности отдельных клеточных линий к золедроновой кислоте in vitro, BPH1222 демонстрировал более выраженную противоопухолевую активность in vivo, что подчеркивает критическое значение липофильных свойств для достижения клинической эффективности при лечении меланомы.

КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Анализ данных крупных клинических исследований выявил потенциальное кардиопротективное действие бисфосфонатов, механизм которого связан с многофакторным воздействием на сердечно-сосудистую систему. Азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют фарнезилпирофосфат синтазу (FPPS) в мевалонатном пути, что приводит к уменьшению кардиальной гипертрофии и предотвращению ишемического ремоделирования миокарда. Дополнительно бисфосфонаты снижают количество циркулирующих γδ T-клеток, которые стимулируют прогрессирование атеросклероза, а также модулируют образование микрокальцификатов в сосудистой стенке время-зависимым способом, ингибируя или усиливая их формирование в зависимости от момента начала терапии [10][11].

Клинические эффекты включают уменьшение гемодинамически значимого сужения просвета сосуда, улучшение артериальной эластичности, уменьшение системного сосудистого сопротивления и толщины интимы-медии сонных артерий, а также общее снижение внутрисосудистых кальцификаций. Обсервационные данные из исследования HORIZON Pivotal Fracture Trial показали, что однократное годовое введение золедроновой кислоты у постменопаузальных женщин с остеопорозом ассоциировалось с замедлением прогрессирования кальцификации брюшной аорты в течение 3 лет. Систематический обзор Kranenburg и соавт. продемонстрировал, что использование бисфосфонатов связано со снижением сердечно-сосудистых событий и кардиоваскулярной смертности, хотя результаты различаются в зависимости от приверженности к терапии и базовых клинических характеристик пациентов [12].

В работе Шилова С.Н. и соавт. продемонстрирован выраженный кардиопротективный эффект алендроната у пациенток с коморбидной патологией, включающей ишемическую болезнь сердца, сахарный диабет 2 типа (СД2) и остеопороз. Клинические эффекты кардиопротективного действия алендроната проявлялись в значительном улучшении течения ИБС: у пациенток второй группы, получавших алендронат, благоприятное течение заболевания регистрировалось существенно чаще (69,8% против 40,7% в контрольной группе, p<0,05), особенно при исходных 2–3 функциональных классах стенокардии напряжения [13].

Статистические данные эффективности демонстрируют высокую степень кардиопротекции: терапия алендронатом ассоциировалась с благоприятным течением ИБС с отношением шансов OR=0,26 (95% CI=0,18–0,57; р=0,008), что соответствует снижению риска неблагоприятных исходов на 74%. Препарат показал значимое снижение риска развития инфаркта миокарда (OR=0,32; 95% CI=0,11–0,87; р=0,018) на 68% и прогрессирования функционального класса стенокардии напряжения (OR=0,4; 95% CI=0,17–0,91; р=0,014) на 60%. Также отмечалось снижение частоты инсультов и развития фибрилляции предсердий, хотя эти показатели не достигали статистической значимости. Двухлетнее проспективное наблюдение подтвердило стабильность кардиопротективного эффекта алендроната в отношении комбинированной конечной точки, включающей летальность, повторные госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний и развитие серьезных кардиоваскулярных событий [14].

Датское когортное исследование продемонстрировало клинически значимое снижение риска сердечно-сосудистых событий на 33% среди пациентов, получавших пероральные бисфосфонаты по сравнению с контрольной группой. Аналогичные результаты были получены в работе Rodríguez и соавт., которые выявили сопоставимое 33% снижение риска сердечно-сосудистой смертности при использовании пероральных бисфосфонатов по сравнению с плацебо [15]. Популяционное исследование Casula и соавт. дополнительно подтвердило эти данные, показав ассоциацию кумулятивного воздействия бисфосфонатов со снижением госпитализаций по поводу атеросклеротических сердечно-сосудистых событий [16].

Анализ эффективности отдельных препаратов этой группы выявил различия в их кардиопротективном профиле. Алендронат демонстрирует наиболее выраженный эффект, ассоциируясь с 34% более низкой смертностью по сравнению с пациентами, не принимающими препарат. Золедроновая кислота показала значительное снижение сердечно-сосудистых событий с 11,1% в группе плацебо до 2,9% в группе активного лечения, однако ее применение ассоциировалось с повышенным риском развития фибрилляции предсердий и других нарушений ритма сердца. Ризедронат продемонстрировал умеренный кардиопротективный эффект в виде 10% снижения общей смертности без существенных различий в частоте сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо [17][18].

Однако результаты крупномасштабного исследования Atieh и соавт., включившего 1 097 406 пациентов, представляют контрастную точку зрения на кардиоваскулярные эффекты бисфосфонатов [17]. В данном исследовании, проведенном с использованием базы данных TriNetX, была выполнена сравнительная оценка пациентов с остеопорозом, получавших терапию алендронатом, ризедронатом, ибандронатом или золедроновой кислотой, и контрольной группы без данной терапии. После балансировки когорт методом псевдорандомизации (propensity scoring) по возрасту, расе, полу и этнической принадлежности каждая группа составила 548 703 пациента.

Результаты этого исследования показали статистически значимое увеличение риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) на 16% в группе пациентов, получавших бисфосфонаты, по сравнению с контрольной группой (17,9% против 15,4%, RR 1,16, 95% ДИ 1,15–1,17, p<0,0001). Детальный анализ отдельных компонентов композитной конечной точки выявил увеличение риска острого инфаркта миокарда на 13% (RR 1,13), церебрального инфаркта на 17% (RR 1,17) и общей смертности на 18% (RR 1,18).

Эти противоречивые данные подчеркивают сложность и неоднозначность кардиоваскулярных эффектов бисфосфонатов. Различия в результатах могут быть обусловлены несколькими факторами: различиями в дизайне исследований (обсервационные против рандомизированных контролируемых исследований), характеристиками изучаемых популяций, длительностью наблюдения, методами статистической обработки данных и критериями включения пациентов. Кроме того, важную роль может играть временной фактор начала терапии относительно развития атеросклеротических изменений в сосудистой стенке.

Механистические объяснения наблюдаемых противоречий могут быть связаны с двойственным эффектом бисфосфонатов на процессы кальцификации. С одной стороны, эти препараты могут предотвращать раннюю кальцификацию атеросклеротических бляшек, стабилизируя их структуру. С другой стороны, в уже сформированных кальцифицированных бляшках бисфосфонаты могут способствовать дальнейшему накоплению кальция, потенциально увеличивая риск сердечно-сосудистых событий [18]. Данная гипотеза согласуется с концепцией о том, что эффекты бисфосфонатов на сердечно-сосудистую систему зависят от стадии атеросклеротического процесса на момент начала терапии.

ВЛИЯНИЕ НА ОБЩУЮ СМЕРТНОСТЬ

Вопрос о влиянии терапии бисфосфонатами на общую смертность пациентов с остеопорозом остается одним из наиболее актуальных и дискуссионных в современной клинической практике. Несмотря на доказанную эффективность бисфосфонатов в снижении риска переломов, их потенциальное влияние на выживаемость пациентов требует дополнительного изучения. Данный вопрос приобретает особую значимость в контексте длительного применения препаратов данной группы у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями.

В масштабном ретроспективном исследовании Hsu Yu-Hsuan и соавт. (2022), проведенном на основе анализа данных Национальной базы исследований медицинского страхования Тайваня за период 2008–2017 гг., были получены обнадеживающие результаты относительно влияния бисфосфонатов на выживаемость [19]. В исследование было включено 24 390 новых пользователей бисфосфонатов, которые сравнивались с 76 725 пациентами, не получавшими антиостеопоротическую терапию. Результаты продемонстрировали статистически значимое снижение риска смертности у пациентов, получавших бисфосфонаты, независимо от локализации перелома: отношение шансов составило 0,90 (95% ДИ 0,88–0,93) для пациентов с любыми основными переломами, 0,83 (95% ДИ 0,80–0,86) для переломов бедра и 0,86 (95% ДИ 0,82–0,89) для переломов позвонков. Особенно примечательным является тот факт, что золедроновая кислота показала наибольшую эффективность в снижении смертности (ОШ 0,77; 95% ДИ 0,73–0,82), за которой следовали ибандронат и алендронат/ризедронат. Нужно отметить, что длительное применение бисфосфонатов (≥3 лет) ассоциировалось с более выраженным снижением смертности (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,53–0,67) по сравнению с краткосрочным применением.

Однако существует и противоречивое мнение по данному вопросу. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенный Lan Zhibin и соавт. (2025), включивший 47 плацебо-контролируемых РКИ с участием 59 437 пациентов, не выявил статистически значимого снижения общего риска смертности при применении бисфосфонатов у пациентов с остеопорозом (отношение рисков 0,95; 95% ДИ 0,88–1,03) [20]. Анализ подгрупп, включавший различные препараты бисфосфонатов, географические регионы, популяции пациентов и продолжительность исследований, также не показал ассоциации со снижением общей смертности.

Такое расхождение результатов может объясняться принципиальными различиями в дизайне исследований: реальная клиническая практика против контролируемого клинического исследования. Ретроспективные исследования реальной практики могут лучше отражать долгосрочные эффекты терапии в условиях реального применения, в то время как РКИ, несмотря на более высокий методологический стандарт, могут иметь ограничения по продолжительности наблюдения и селекции пациентов.

ВЛИЯНИЕ БИСФОСФОНАТОВ НА ОСТЕОАРТРОЗ

Бисфосфонаты демонстрируют многоплановое воздействие на патогенез остеоартроза через модуляцию ключевых механизмов заболевания. Основной терапевтический эффект связан с ингибированием резорбции субхондральной кости, которая играет критическую роль в поддержании целостности гиалинового суставного хряща и патогенезе остеоартроза. Бисфосфонаты, особенно золедроновая кислота, обладают выраженными антиангиогенными свойствами, что препятствует патологической васкуляризации остеохондрального соединения — процессу, тесно связанному с развитием болевого синдрома и поздними изменениями при остеоартрозе, включая формирование остеофитов, ремоделирование субхондральной кости и минерализацию хряща. Дополнительно препараты снижают выраженность синовита, как продемонстрировано в экспериментальных моделях с внутрисуставным введением золедроновой кислоты, где наблюдалось уменьшение деградации хряща и воспалительных изменений синовиальной оболочки. Несмотря на убедительные доказательства эффективности в доклинических исследованиях, клинические испытания бисфосфонатов при остеоартрозе коленного сустава пока демонстрируют противоречивые результаты, что может быть обусловлено недостаточной мощностью исследований, неоптимальными критериями отбора пациентов и возможным недодозированием препаратов, хотя потенциальная эффективность может быть выше на ранних стадиях заболевания при активном ремоделировании кости [21].

В последнее время было опубликовано три значимых клинических исследования, изучающих воздействие бисфосфонатов на течение остеоартроза.

Fu с соавт. (2017) провели масштабное национальное когортное исследование среди тайваньской популяции, направленное на изучение связи между применением бисфосфонатов и необходимостью тотального эндопротезирования коленного сустава у пациентов с остеопорозом и недавно установленным диагнозом остеоартроза [22]. В исследование были включены данные около 16 000 пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, и контрольная группа из 124 000 человек, не получавших антиостеопоротической терапии, в период с 2009 по 2012 гг.

Полученные результаты продемонстрировали статистически значимое снижение риска необходимости тотального эндопротезирования коленного сустава среди пациентов, получавших бисфосфонаты (скорректированное отношение рисков HR=0,76, 95% доверительный интервал: 0,69–0,83, p<0,001). Дополнительно было установлено, что приверженность к лечению и более продолжительные курсы терапии коррелировали с дальнейшим снижением риска. Важным наблюдением стало значительное уменьшение потребности в анальгетиках среди пациентов, принимавших бисфосфонаты.

Hayes и коллеги (2020) использовали базу данных программы «Инициатива по изучению остеоартрита» для оценки протективного действия бисфосфонатов против рентгенологического прогрессирования гонартроза в течение двух лет [23].

Исследование охватило женщин в возрасте 50 лет и старше с различными стадиями рентгенологически подтвержденного остеоартроза коленного сустава. Из исследования исключались пациентки с тяжелым остеоартрозом, наличием эндопротеза коленного сустава или применением других антиостеопоротических препаратов.

Несмотря на относительно небольшой размер выборки (приблизительно 2000 женщин, 346 из которых принимали бисфосфонаты), авторы выявили потенциальный защитный эффект препаратов у пациенток с ранними стадиями остеоартроза. Наиболее выраженный эффект наблюдался у пациенток с нормальной массой тела, в то время как эффективность препаратов снижалась при прогрессирующих формах заболевания и повышенной нагрузке на суставы.

Kawai с соавт. (2022) провели ретроспективный анализ медицинских записей и рентгенограмм в положении стоя у 398 пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава [24].

Авторы измеряли динамику сужения суставной щели в контралатеральном тазобедренном суставе без признаков артрита. Результаты показали статистически значимое замедление скорости сужения суставной щели у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами, по сравнению с группой без такого лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ АСЕПТИЧЕСКОМ НЕКРОЗЕ ГОЛОВКИ БЕДРЕННОЙ КОСТИ

Асептический некроз головки бедренной кости представляет собой тяжелое заболевание, часто приводящее к коллапсу костной ткани и необходимости эндопротезирования.

Бисфосфонаты изучаются в качестве возможного терапевтического подхода в фармакологическом лечении остеонекроза головки бедренной кости (ОГБК). Основной механизм их действия заключается в ингибировании активности остеокластов и улучшении минеральной плотности костной ткани в пораженной области. Данный эффект теоретически способен предотвратить или значительно отсрочить развитие коллапса головки бедренной кости, что делает бисфосфонаты объектом научного интереса для лечения ОГБК на ранних стадиях заболевания.

Первоначальные клинические исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты применения бисфосфонатов при ОГБК. Так, ранние клинические эксперименты показали хорошую способность препаратов к стимуляции восстановления костной ткани и эффективную отсрочку коллапса головки бедренной кости. На основании этих данных бисфосфонаты были рекомендованы в качестве препаратов первого выбора для лечения ОГБК независимо от стадии заболевания на момент обращения пациентов [25].

Однако более поздние и методологически совершенные исследования поставили под сомнение эффективность бисфосфонатов при ОГБК. Метаанализ, проведенный Yuan HF и соавт., продемонстрировал, что бисфосфонаты не обеспечивают лучших клинических результатов при лечении ОГБК по сравнению с плацебо [26].

Аналогичные результаты были получены в других контролируемых исследованиях и метаанализах. Примечательно, что несмотря на значительное улучшение показателей ремоделирования костной ткани в экспериментальных моделях на животных, клинически значимой эффективности бисфосфонатов при лечении ОГБК в исследованиях с участием человека выявлено не было [27].

Противоречивые данные об эффективности бисфосфонатов при остеонекрозе головки бедренной кости все же подчеркивают важность индивидуального подхода к назначению данной группы препаратов и необходимость тщательного мониторинга пациентов в процессе длительного лечения. Согласно консенсусу экспертного совета Российской ассоциации по остеопорозу, при длительной терапии остеопороза бисфосфонатами польза от лечения превышает риск побочных эффектов [28].

ПЕРСПЕКТИВЫ В ОРТОПЕДИЧЕСКОЙ ХИРУРГИИ

Активно изучается возможность применения бисфосфонатов для профилактики асептической нестабильности эндопротезов. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что препараты способны замедлять процессы остеолиза вокруг имплантатов и улучшать их долгосрочную фиксацию.

В систематическом обзоре Vasileios F. Pegios и соавт. (2023) были проанализированы данные 12 исследований, включавших 99 678 пациентов и 99 696 случаев тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [29]. Результаты показали, что применение бисфосфонатов после планового эндопротезирования тазобедренного сустава ассоциировано со снижением общей частоты ревизий с 4,06% в контрольной группе до 2,17% в группе бисфосфонатов, а частота асептической нестабильности уменьшилась с 3,2% до 1,85% соответственно.

Авторы отмечают, что, несмотря на незначительное увеличение случаев перипротезных переломов в группе бисфосфонатов по сравнению с контрольной группой (0,24% против 0,04%), риск других осложнений и функциональные показатели оставались сопоставимыми между группами. Исследователи подчеркивают необходимость проведения дополнительных высококачественных исследований для валидации полученных результатов, учитывая многофакторную природу патогенеза асептической нестабильности эндопротезов.

Эти данные подтверждают перспективность использования бисфосфонатов для профилактики асептической нестабильности эндопротезов и согласуются с растущим интересом к периоперационному применению данной группы препаратов в ортопедической практике.

ИННОВАЦИОННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТЕОМИЕЛИТА

Разработка конъюгатов бисфосфонатов с антибактериальными препаратами представляет собой инновационный подход к лечению остеомиелита, что убедительно подтверждается исследованием Youliang Ren и соавт. (2022) [30].

Исследователи продемонстрировали высокую эффективность двух костно-таргетированных конъюгатов — BCS (бисфосфонат-конъюгированный ситафлоксацин) и HBCS (гидроксибисфосфонат-конъюгированный ситафлоксацин) — в лечении остеомиелита, ассоциированного с имплантатами. Ключевое преимущество этих препаратов заключается в их способности преодолевать основную проблему стандартной антибиотикотерапии — недостаточное проникновение в остеоцитарно-лакунарно-каналикулярную сеть (OLCN), где колонизируется S. aureus.

Результаты исследования показали, что HBCS значительно подавлял периимплантатный остеолизис и снижал количество остеокластов по сравнению с плацебо и свободным ситафлоксацином. Наиболее важным открытием стало подтверждение бактерицидного действия конъюгатов непосредственно в костной ткани: электронная микроскопия выявила морфологические изменения S. aureus в OLCN инфицированных костей животных, получавших BCA, включая вакуолизацию, отек бактерий и некротический фенотип. Эти данные представляют первое прямое доказательство способности конъюгатов бисфосфонатов уничтожать S. aureus внутри костной ткани, что подтверждает перспективность стратегии костно-направленной доставки антибиотиков для преодоления ограничений биораспределения стандартных препаратов [30].

Исследование Adjei-Sowah и соавт. (2021) развивает концепцию костно-направленной антибиотикотерапии, подтверждая эффективность бисфосфонат-конъюгированных антибиотиков (BCA) в преодолении ограничений традиционного местного лечения остеомиелита [31]. Авторы продемонстрировали критическую важность выбора правильного линкера для достижения оптимального высвобождения антибиотика в костной ткани.

Ключевые результаты исследования показали, что ситафлоксацин O-фенилкарбамат BCA продемонстрировал выдающуюся эффективность против биопленок как MSSA, так и MRSA на поверхностях гидроксиапатита, полностью элиминируя бактерии при концентрации 800 мг/л (p<0,001). Использование флуоресцентного бисфосфонатного зонда наглядно подтвердило способность препарата маркировать поверхности костей в непосредственной близости от бактериальных колоний, что валидирует механизм «нацелить и высвободить».

БИСФОСФОНАТЫ В ЛЕЧЕНИИ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ДОСТАВКИ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

Одним из перспективных направлений является использование бисфосфонатов для терапии сенсоневральной тугоухости — патологии, развивающейся вследствие акустической травмы или возрастных изменений и характеризующейся гибелью сенсорных волосковых клеток внутреннего уха, нейронов спирального ганглия улитки и нарушением ленточных синаптических контактов между данными структурами [32].

Уникальные физико-химические свойства бисфосфонатов, включающие высокое сродство к костным минералам, открывают новые возможности для адресной доставки терапевтических агентов к структурам внутреннего уха. В предыдущих экспериментальных работах на животных моделях было продемонстрировано, что флуоресцентно-меченый бисфосфонат 6-FAM-Zol, применяемый на мембрану круглого окна, эффективно проникает через барьерные структуры и распределяется по всему объему улитки благодаря взаимодействию с минеральными компонентами кохлеарной кости [33].

Основываясь на этих данных о способности бисфосфонатов к специфическому связыванию с костными структурами улитки, исследовательская группа под руководством Judith S. Kempfle (2018) разработала инновационный подход к лечению сенсоневральной тугоухости. Ключевой концепцией стало создание конъюгата бисфосфоната с нейротрофическим агентом 7,8-дигидроксифлавоном (DHF) — высокоселективным активатором рецептора тропомиозиновой киназы B (TrkB), обладающим нейропротективными свойствами [34].

Синтезированный конъюгат Ris-DHF сочетает в себе таргетные свойства бисфосфонатов и нейротрофическую активность DHF. Экспериментально установлено, что данное соединение стимулирует рост нейритов в условиях культуры клеток и, что особенно важно, сохраняет эту активность после связывания с гидроксиапатитом, имитирующим костную ткань. Более того, Ris-DHF способствует восстановлению синаптических контактов в поврежденных каиновой кислотой препаратах органа Корти с сохраненными нейронами спирального ганглия [34].

Данное исследование демонстрирует перспективность использования бисфосфонатов не только как антиостеопорозных препаратов, но и как носителей для направленной доставки биологически активных соединений к специфическим анатомическим локализациям. Конъюгаты бисфосфонат-нейротрофический фактор представляют собой инновационную стратегию фармакотерапии сенсоневральных нарушений слуха, открывая новые горизонты в применении этого класса соединений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ современной литературы убедительно демонстрирует, что бисфосфонаты обладают широким спектром «неантиостеопорозных» эффектов, которые открывают новые перспективы их клинического применения далеко за пределами традиционной терапии остеопороза. Анальгетические свойства бисфосфонатов наиболее убедительно доказаны при болевом синдроме, ассоциированном с костными метастазами, где их применение значительно улучшает качество жизни онкологических пациентов. Противоопухолевые эффекты препаратов проявляются через различные молекулярные механизмы, включая индукцию апоптоза опухолевых клеток и подавление ангиогенеза, что делает их ценным дополнением к стандартной противоопухолевой терапии.

Кардиоваскулярные эффекты бисфосфонатов, включая их способность замедлять процессы сосудистой кальцификации и снижать общую смертность, открывают принципиально новые направления их применения в кардиологической практике. Данные о кардиопротективном действии особенно важны для пожилых пациентов с сочетанной патологией, где одновременная коррекция костных и сердечно-сосудистых нарушений может обеспечить комплексное улучшение прогноза.

В ортопедической практике бисфосфонаты демонстрируют многообещающие результаты при остеоартрозе, где их применение может замедлить прогрессирование заболевания и отсрочить необходимость хирургического вмешательства. Однако результаты исследований эффективности при асептическом некрозе головки бедренной кости остаются противоречивыми, что требует дальнейшего изучения оптимальных показаний и протоколов терапии. Перспективным направлением является применение бисфосфонатов для профилактики асептической нестабильности эндопротезов, где их способность улучшать остеоинтеграцию может существенно повысить долговечность имплантатов.

Особого внимания заслуживает разработка инновационных конъюгатов бисфосфонатов с антибактериальными препаратами для лечения остеомиелита. Эти соединения представляют собой прорывную технологию адресной доставки лекарственных средств к костной ткани, позволяющую преодолеть основные ограничения традиционной антибиотикотерапии. Способность таких конъюгатов эффективно элиминировать бактериальные биопленки в остеоцитарно-лакунарно-каналикулярной системе открывает новую эру в лечении хронических костных инфекций.

Критическая оценка перспектив клинического внедрения «неантиостеопорозных» эффектов бисфосфонатов свидетельствует о необходимости тщательного анализа соотношения пользы и риска при расширении показаний к их применению. Длительная терапия бисфосфонатами ассоциирована с риском развития остеонекроза челюстей и атипичных переломов бедренной кости, что требует разработки персонализированных подходов к назначению и мониторингу лечения. Приоритетными направлениями дальнейших исследований должны стать разработка биомаркеров для прогнозирования эффективности терапии, создание новых лекарственных форм с улучшенной тканевой селективностью и проведение крупных многоцентровых исследований для окончательного определения места «неантиостеопорозных» эффектов бисфосфонатов в современной клинической практике.

Таким образом, «неантиостеопорозные» эффекты бисфосфонатов представляют собой активно развивающуюся область медицинских знаний с высоким потенциалом для улучшения результатов лечения пациентов с различными заболеваниями. Дальнейшее изучение плейотропных свойств этих препаратов может привести к пересмотру существующих терапевтических парадигм и созданию новых стратегий персонализированной медицины.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.