Остеопенический синдром при сахарном диабете 1 типа

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — это хроническое аутоиммунное полигенное заболевание, сопровождающееся деструкцией инсулин-продуцирующих β-клеток за счет хронического лимфоцитарного воспаления, что влечет за собой абсолютную недостаточность инсулина [1]. Возникающие вследствие данного заболевания нарушения всех видов обмена веществ приводят к возникновению патологических изменений со стороны большинства органов и систем организма.

В настоящее время СД остается заболеванием, имеющим высокую медико-социальную значимость, что обусловлено широкой распространенностью, высоким риском развития осложнений, снижением качества жизни больных, а также значительным экономическим ущербом для общества.

Показатели распространенности и заболеваемости СД1 среди детей и подростков в России совпадают с общемировыми трендами. Недавнее исследование, анализирующее эпидемиологические показатели СД1 у детей за последние 10 лет, демонстрируют, что заболеваемость за 2014–2023 годы выросла с 19 до 27 случаев на 100 тыс. детского населения, при этом ежегодно увеличиваясь в среднем на 5% [2]. Средний показатель распространенности СД1 за тот же период составил 157,9 на 100 тыс. детского населения с ежегодным приростом на 6,3%. Распространенность СД1 за 2019–2023 годы составила 179,2 на 100 тыс. детского населения [2]. Общая численность пациентов с СД, состоящих на диспансерном учете на 01.01.2023 г., составила 4 962 762 человека [3]. Общая численность пациентов с СД1 в возрасте до 18 лет в Российской Федерации на 31.12.2023 г. составила 61 318 чел. [4].

Одной из важных характеристик прочности костей выступает минеральная плотность костной ткани (МПКТ), определяющая в комплексе с микроархитектоникой и маркерами костного обмена качество костной ткани. В настоящее время возрастает актуальность проблемы нарушения минерализации костной ткани в детском возрасте. Это обусловлено тем, что в период роста скелета происходит накопление максимальной пиковой костной массы, являющейся в последующем одним из основных показателей, определяющих устойчивость и предрасположенность к переломам [5]. Внедрение в практику современных методов обследования предоставляет возможность более детального изучения процесса формирования костной массы у детей [6].

Остеопения и остеопороз являются хроническими системными метаболическими заболеваниям скелета, сопровождающиеся нарушением микроархитектоники кости, что снижает прочность костной ткани и приводит к снижению устойчивости костей к механическим воздействиям, чрезмерной их хрупкости, что обусловливает высокий риск возникновения переломов даже при незначительной травматизации [7]. Заболевание развивается постепенно и прогрессирует медленно, что позволяет его охарактеризовать как «скрытую» эпидемию [8].

Остеопатии являются частым проявлением патологии эндокринных органов, в том числе и СД1. Несмотря на то, что СД1 и остеопороз рассматриваются как отдельные заболевания, в настоящее время представляет интерес роль СД как важного фактора риска развития остеопатий. Удельный вес остеопороза при СД составляет от 6 до 10% среди всех видов вторичного остеопороза, что позволяет назвать потерю костных минеральных компонентов и дальнейшее изменение костной ткани одним из осложнений СД [8]. Кроме этого, у пациентов с СД наряду с костной системой, в процесс может вовлекаться суставной аппарат с последующим развитием диабетической остеоартропатии (артропатии Шарко). Частота её развития колеблется от 1,5% среди всех больных СД до 30% среди пациентов с диабетической нейропатией [9].

Повышенный риск переломов у пациентов с СД1 является результатом следующих патологических изменений: снижения плотности, повреждения микроструктуры и изменения механических свойств костной ткани. Метаанализ показал, что риск переломов остаётся значительно повышенным у пациентов с СД1, при отсутствии возрастных сопутствующих заболеваний [10]. Так, в систематическом обзоре 2020 г., основанном на базах данных MEDLINE, Embase, Cochrane, объединяющем 49 исследований, была обнаружена связь СД с повышением риска переломов бедренной кости [11]. Аналогичные результаты, описывающие повышение риска переломов костей при СД, были продемонстрированы в метаанализе, включающем данные PubMed, Embase, Cochrane, при этом доказано более негативное воздействие на костную ткань СД1 по сравнению с СД2 [12].

Патогенетические аспекты развития остеопении при диабете до конца не выяснены, и наименее изученным этот вопрос является в детской популяции. Однако известно, что значимую роль в формировании патологии костной ткани при диабете 1 типа играют иммунные факторы, нарушения фосфорно-кальциевого обмена в результате хронической гипергликемии, накопление конечных продуктов гликолиза, снижение уровня инсулина и амилина, дефицит 25(ОН)D, а также развитие специфических осложнений СД [10].

Изучение патофизиологических закономерностей костного ремоделирования при СД1 позволяет отметить важную роль иммунной реактивности организма в развитии остеопении. Остеогенез происходит в условиях постоянного взаимодействия клеток костной ткани. Остеокластогенез — это сложный биологический процесс, выполняющий важную роль в ремоделировании и восстановлении целостности кости, в котором принимают участие большое количество гуморальных факторов, такие как RANKL (лиганд активатора рецептора ядерного фактора κВ), остеопротегерин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, семафорин 3A и белки WNT-сигнального пути. Стимуляция ангиогенеза и остеобластогенеза осуществляется путём влияния фактора роста эндотелия сосудов (VEGFA), синтезируемого непосредственно остеобластами. Склеростин (SOST), продуцируемый остеоцитами, ингибирует дифференцировку остеобластов и способствует дифференцировке остеокластов [13].

Хорошо известно, что при СД1 типа изменение иммунной реактивности сопровождается активацией различных типов иммунокомпетентных клеток, в том числе Т-лимфоцитов, что в свою очередь, приводит к потере костной массы, в частности путем усиления остеокластогенеза и резорбции кости.

В физиологических условиях остеосинтез и резорбция костной ткани находятся в динамическом равновесии, а ремоделирование костной ткани остаётся стабильным. Однако, при развитии СД1 скорость резорбции костной ткани превышает скорость ее формирования, приводя к снижению массы костей. В некоторых исследованиях показано, что при СД1 наблюдается снижение маркеров как образования, так и резорбции костной ткани, что может свидетельствовать о низком уровне костного обмена при СД1. Так, в метаанализе 66 исследований было выявлено, что у детей с СД1 уровень С-концевого телопептида, являющегося маркером резорбции кости, уровни остеокальцина и проколлагена 1 типа, относящихся к маркерам образования костной ткани, были значительно ниже, а уровень склеростина, напротив, был значительно выше, чем в контрольной группе [14]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, где у детей и подростков в возрасте 7,7–17,5 года с СД1, было выявлено значительное снижение средних показателей остеокальцина, проколлагена 1 типа и С-концевого телопептида [15].

У пациентов с СД1 наблюдается нарушение микроархитектоники костной ткани. Об этом свидетельствует уменьшение толщины трабекул и увеличение расстояния между трабекулами большеберцовой кости, дефицит кортикального слоя костной ткани, снижение жесткости и прочности костей [16][17].

В работе, посвященной изучению влияния СД1 на целостность и прочность скелета у подростков с помощью рентгеновской денситометрии (DXA), оценивались параметры МПКТ для всего тела, за исключением головы. Существенных различий в параметрах денситометрии костей выявлено не было. Также было проведено сравнение параметров количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HR-pQCT) лучевой и большеберцовой костей между детьми с СД1 и контрольной группой. К изучаемым параметрам относились общая площадь кости, общая плотность костной ткани, площадь, плотность и толщина кортикальной кости, кортикальная пористость, площадь и плотность трабекулярной кости и другие. Показано, что у лиц с СД1 по сравнению с контрольной группой толщина трабекул в большеберцовой кости была ниже, а в лучевой кости у пациентов с СД1 определялось уменьшенное количество трабекул и увеличенное трабекулярное расстояние. Полученные результаты позволили предположить, что при плохо компенсированном СД1 неблагоприятные изменения в микроархитектонике и прочности большеберцовой и лучевой костей, появляются еще до изменений в DXA-денситометрии [18].

Также в одном из исследований у пациентов с СД1 типа и здоровых людей контрольной группы были проанализированы показатели МПКТ коркового и трабекулярного костного компонентов, прочности кости с помощью методики количественной компьютерной томографии высокого разрешения (HR-pQCT). Оценивались такие параметры, как объемная МПКТ, МПКТ трабекулярной кости, толщина коркового слоя, толщина трабекулярной кости, количество трабекул и расстояние между трабекулами, являющимися, в свою очередь, предикторами переломов. В результате было показано, что пациенты с СД1 имеют более низкие трабекулярные и высокие кортикальные геометрические показатели кости (объемную МПКТ и толщину кортикального слоя). Эти данные свидетельствуют об ухудшении качества костной ткани у пациентов с СД1 типа [19].

Гипергликемия оказывает прямое ингибирующее воздействие на клеточную активность как остеобластов, так и остеоцитов [20][21]. Остеобласты в условиях хронической гипергликемии теряют способность к активной пролиферации, тем самым замедленный синтез внеклеточного матрикса приводит к нарушению созревания и минерализации костной ткани [22, 23]. Также в условиях повышенного уровня глюкозы в крови нарушается остеогенная активность минеральных стволовых клеток костного мозга за счет нарушения миграции, пролиферации, старения, апоптоза и остеогенной дифференцировки данных клеток. Кроме этого, гипергликемия ингибирует остеосинтез за счет экспрессии транскрипционного фактора RUNX2, что может приводить к увеличению выработки активных форм кислорода, способствующих увеличению количества и активности остеокластов [24]. Упрощенная схема влияния гипергликемии на метаболизм костной ткани представлена на рисунке 1.

Гипергликемия приводит к накоплению в различных тканях, в том числе и в костной, конечных продуктов гликирования (КПГ). В организме человека нет ферментов, способных гидролизовать соединения КПГ, в результате чего модифицированные белки являются необратимыми продуктами [25]. Продолжительность существования данных продуктов равна длительности существования белка, с которыми они связаны. Соответственно, накопление КПГ в наибольшей степени происходит в тканях с медленным обновлением — хрящевой, костной и в ткани сухожилий.

Коллаген I типа — это основной структурный белок, присутствующий во внеклеточном матриксе костной ткани, составляющий примерно 90% органического матрикса и являющийся наиболее распространенным типом коллагена, необходимым для структурной целостности различных тканей. Он присутствует почти во всех типах соединительной ткани и является основным компонентом интерстициального матрикса. Нарушения в формировании, структуре и функциях коллагеновых волокон могут привести к целому ряду патологий костной ткани [26]. При СД происходит посттрансляционное гликирование коллагена в костном матриксе, что может служить важным фактором снижения прочности костей у данной группы пациентов [27].

Помимо влияния на коллагеновые волокна, КПГ также оказывают негативное действие на остеобласты и остеоциты. Экспрессия рецептора для КПГ (RAGE), имеющегося на поверхности данных клеток, увеличивается прямо пропорционально повышению уровня глюкозы в плазме крови. Кроме этого, под воздействием КПГ, происходит увеличение содержания трансформирующего ростового фактора (TGF-β) и подавление стрессовых белков эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь приводит к ингибированию дифференцировки остеобластов [28].

Остеоциты и остеобласты продуцируют RANKL, стимулирующий активность и процессы дифференцировки остеокластов. Уменьшение экспрессии RANKL, вызванное КПГ, способствует снижению костного ремоделирования [29].

Влияние КПГ на соединительную ткань представлено на рисунке 2.

Инсулиноподобный фактор роста (ИФР-1) является важнейшим регулятором костного обмена и ремоделирования в любом возрасте [30]. Остеобласты, которые экспрессируют ИФР, проходят дифференцировку аутокринным и паракринным путями под влиянием этого гормона.

Резистентность остеобластов к влиянию ИФР-1 обусловлена снижением концентрации последнего при СД1 типа под влиянием конечных продуктов гликолиза. Прекращение физиологического воздействия ИФР-1 на остеобласты в последующем может привести к снижению массы костной ткани и замедлению роста [31].

В процессе резорбции костной ткани ИФР-1, высвобождаясь из костного матрикса, создает остеогенную микросреду и индуцирует дифференцировку привлечённых мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты для формирования новой костной ткани [31]. Однако имеются данные о том, что ИФР-1 также увеличивает синтез RANKL остеобластами и, как следствие, может усиливать остеокластогенез, резорбцию кости и ремоделирование костной ткани [32]. Приведенные выше сведения свидетельствуют о том, что ИФР-1 способен стимулировать как образование, так и резорбцию костной ткани, преобладание того или иного эффекта зависит от уровня ИФР-1 в организме. Так, в высоких дозах ИФР-1 усиливает ремоделирование костной ткани, в то время как в низких дозах он усиливает формирование костной ткани, не влияя на ее резорбцию [32].

Важным гормоном, оказывающим анаболический эффект на костную ткань, является инсулин. Он способствует экспрессии гена RUNX2, который влияет на дифференцировку остеобластов и созревание костного матрикса [33]. Известно, что в условиях дефицита инсулина снижается активность остеобластов, а остеокластов, напротив увеличивается, что усиливает резорбцию костной ткани. Важно также, что инсулин воздействует на процессы синтеза белка, коллагена и гиалуроната и влияет на процесс всасывания аминокислот и кальция в кишечнике.

Наряду с инсулином анаболическим эффектом также обладает амилин (АМИ) — продукт секреции β-клеток поджелудочной железы. AМИ способен стимулировать пролиферацию остеобластов и снижает количество биохимических маркеров остеорезорбции [34][35]. Высокий уровень AМИ в сыворотке крови коррелирует с высокой плотностью костной массы, усиливает влияние остеокальцина в длинных трубчатых костях и нормализует структуру трабекулярной кости. Пониженный клиренс AМИ при СД указывает на значимость включения данного показателя в спектр определяемых маркеров для изучения состояния костной ткани.

Помимо непосредственного влияния СД на костные клетки и костный матрикс, на риск остеопенического синдрома оказывают влияние диабетические осложнения, возникающие в различных системах организма [36]. Так, например, рассматривается связь между развитием диабетической микроангиопатии с воспалительной реакцией костного мозга и формированием остеопении [37]. Провоспалительные цитокины обладают проостеокластогенной активностью, к примеру, TNF-α — фактор некроза опухоли-α, может ускорять процесс резорбции костной ткани путем стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников остеокластов в костном мозге в зрелые остеокласты, ИЛ-6 также способствует резорбции костной ткани за счет повышенного высвобождения коллагеназы и деградации костного матрикса [38][39]. Существенное значение в развитии диабетической остеоартропатии и местной деминерализации также отводится диабетической микроангиопатии.

Витамин D является биологически активным жирорастворимым соединением, регулирующим фосфорно-кальциевый обмен, оказывающий влияние на остеогенез, и соответственно на минерализацию костной ткани.

Основное количество витамина D в организме человека образуется под влиянием солнечного света, меньшая его часть поступает с пищевыми продуктами животного и растительного происхождения. Последние исследования демонстрируют роль холекальциферола в регуляции не только фосфорно-кальциевого обмена и минерализации костной ткани, но и влиянии на функцию многих органов и систем, в частности, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие [40]. Кальцитриол ингибирует секрецию макрофагами ИЛ-12 — цитокина, определяющего дифференцировку «наивных» Т-хелперов в Т-хелперы 1‑го типа. За счет прямого воздействия на активированные Т-лимфоциты 1,25(ОН)₂D уменьшает продукцию ими провоспалительных цитокинов[41].

Обнаружена связь между концентрацией ИФР-1 и уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови [30]. Было доказано, что ИФР-1 стимулирует выработку 1-альфа-гидроксилазы, которая способствует синтезу 25(ОН)D в почках. Кроме того, некоторые исследования показали, что 25(ОН)D, в свою очередь, тоже может стимулировать секрецию ИФР-1 в печени [42].

У детей, имеющих СД1, отмечена более высокая потеря с мочой витамин D‑связывающего белка и метаболитов витамина D, которая прогрессирует при увеличении длительности СД1 и выраженности альбуминурии [43].

Одним из важных факторов, влияющих на МПКТ, является индекс массы тела (ИМТ). Низкий показатель ИМТ у пациентов с СД1 может быть ассоциирован с увеличением частоты возникновения остеопороза. Это связано с тем, что жировая ткань помимо обеспечения механической функции, также синтезирует адипоцитокины, играющие важную роль в метаболизме костной ткани. Известны данные, свидетельствующие о снижении уровня противовоспалительных цитокинов, в частности, адипонектина у пациентов с СД1 [44]. Адипонектин влияет на пролиферацию остеобластов за счёт активации внутриклеточного сигнального пути МАРК (митоген-активируемой протеинкиназы) и способен подавлять дифференцировку макрофагов костного мозга и CD14-положительных мононуклеарных клеток, препятствуя их превращению в остеокласты. Таким образом, важно понимать, что взаимодействие между клетками костной ткани осуществляется также путем секреции различных цитокинов, таких как RANKL, остеопротегерин и другие.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При СД 1 происходит значимое нарушение минеральной плотности костной ткани, характеризующееся разобщением процессов костного ремоделирования. Процессы костной резорбции начинают преобладать над процессами формирования костной ткани в результате угнетения последних. В основе этих процессов лежит множество факторов: посттрансляционное гликирование коллагена, снижение функциональной активности ИФР-1, недостаточность инсулина, пониженный клиренс амилина, хроническая болезнь почек, а также дефицит 25(ОН)D.

Следует отметить, что исследований в области изучения остеопенического синдрома диабетического генеза у пациентов с СД 1 типа недостаточно, чтобы говорить о путях решения данной проблемы. Углубленное и детальное изучение механизмов костного ремоделирования, маркеров костного метаболизма у детей и подростков с СД1 даст возможность рассмотрения остеопенических изменений костной ткани как специфического осложнения СД с последующим обсуждением алгоритма ранней лабораторно-инструментальной диагностики и вопросов комплексной профилактики диабетической остеопении.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Амбарцумян Г.Н., Атанесян Р.А. — поиск и анализ литературы, написание основного текста статьи, актуальности и заключения; Климов Л.Я., Атанесян Р.А., Долбня С.В., Санеева Г.А. — поиск и анализ литературы, внесение в рукопись существенной правки с целью повышения научной ценности статьи, редактирование финальной версии текста; Атанесян Р.А., Климов Л.Я., Долбня С.В., Санеева Г.А. — анализ литературных данных, редактирование текста.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.