ИЗУЧЕНИЕ ПЛЕЙОТРОПНЫХ ЭФФЕКТОВ В-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ АПФ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ

Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом (ССЗ-АС), являются самыми распространенными хроническими неинфекционными заболеваниями, характеризующимися высокой коморбидностью. Одним из заболеваний, нередко сочетающихся с атеросклерозом у пожилых людей, является остеопороз [1,2]. В недавних работах отмечена связь между развитием атеросклероза и снижением минеральной плотности кости (МПК), независимо от возраста пациента. Большинство исследований в этой области выявили повышение риска остеопороза и связанных с ним переломов у пациентов с клиническими и субклиниче-скими проявлениями ССЗ, что предполагает наличие общих механизмов патогенеза этих заболеваний [3,4]. С другой стороны, в дополнительном анализе исследования MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) было определено, что пациенты с остеопорозом имеют высокий риск заболеваемости ССЗ-АС и смертности от них, который увеличивается пропорционально тяжести остеопороза [5]. Как ССЗ-АС, так и остеопороз требуют длительного приема лекарственных препаратов и зачастую их одновременного назначения, в связи с чем использование терапии, влияющей на оба заболевания, может способствовать улучшению приверженности лечению. Такие классы анти-гипертензивных препаратов, как бета-адреноблокаторы (β-АБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) используются давно, что позволило лучше изучить их действие и выявить плейотропные эффекты, одним из которых является влияние на костный метаболизм. В ряде крупных исследований был отмечен позитивный эффект, оказываемый β-АБ, иАПФ и статинами на кости: повышение МПК, улучшение профиля маркеров костного обмена и снижение риска переломов. В то же время есть исследования, в которых не было отмечено влияния этих препаратов на МПК и даже было выявлено увеличение количества переломов [6]. Это, вероятно, связано с тем, что низкотравматичные переломы не рассматривались как первичные или вторичные конечные точки, а информация о них собиралась как дополнительные анамнестические сведения; использовались препараты с внутриклассовыми различиями (например, селективные или неселективные β-АБ); не учитывались факторы риска (ФР) остеопороза и переломов, которые, возможно, могут влиять на выраженность плейотропных эффектов. Известно, что частота и уровни ФР остеопороза неодинаковы в различных популяциях. Имеются также различия в структуре используемых препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим представляется актуальным изучение связи широко используемых кардиологических препаратов с состоянием костной ткани у пациентов в России. Целью данного исследования являлось определение ассоциации β-АБ и ИАПФ с МПК. При выявлении данной ассоциации основной задачей было проследить ее зависимость от ФР остеопороза. МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Ретроспективное исследование проведено на основании анализа денситометрических баз данных ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава России и ФГБУ НИИР им. В.А. Насоновой РАМН, сформированных с 2001 по 2011 годы. Были отобраны 1129 амбулаторных карт мужчин и женщин старше 40 лет на момент денситометрического обследования, которое было проведено до назначения лечения по поводу остео-пороза. Условием отбора карт была также информация об использовании сердечно-сосудистых препаратов. Для уточнения данных применялся телефонный опрос. Критериями исключения являлись: прием антиостеопоротических препаратов и заместительной гормональной терапии, наличие заболеваний, влияющих на костный метаболизм (болезнь Педжета, остеомаляция, хроническая почечная недостаточность, злокачественные новообразования и т.д.), использование препаратов, способствующих снижению костной массы и увеличению частоты падений (антипсихотические и противосудорожные средства). Все пациенты были разделены на две группы: I группа (n=384), в которую вошли больные, регулярно получающие монотерапию β-АБ и ИАПФ или их комбинацию, и II группа (n=745), которую составили пациенты, не получающие сердечно-сосудистые препараты, либо лечившиеся менее 6 месяцев. Пациенты из I группы были распределены в зависимости от типа принимаемой терапии: β-АБ принимали 112 человек, ИАПФ - 185, комбинацию β-АБ и ИАПФ - 87 больных. Регулярным лечением считался ежедневный прием препаратов не менее полугода. Вся информация по исследованию регистрировалась в индивидуальной карте пациента и включала антропометрические данные, ФР остеопороза, тип и длительность сердечно-сосудистой терапии, наличие перенесенных заболеваний. Учитывались клинические ФР остеопороза: недостаточная масса тела, предшествующие переломы у пациента, низкотравматичные переломы у ближайших родственников, наличие ранней или хирургической менопаузы, прием алкоголя, табакокурение, недостаточная физическая активность (НФА), наличие ревматоидного артрита (РА), сахарного диабета 1 типа, тиреотоксикоза, прием глюкокортикоидов (ГК). Дополнительные данные анамнеза уточнялись во время телефонного опроса. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался как соотношение массы тела(кг)/рост(м2). За нормальную массу тела принимали ИМТ - 20-24,9 кг/м2, недостаточной считали массу тела при ИМТ < 20 кг/м2. За регулярно курящих принимали лиц, выкуривающих хотя бы 1 сигарету в день, либо бросивших курить менее одного года назад. Физическая активность считалась недостаточной, если пациент в течение рабочего дня сидел более 5 часов, а активный досуг в свободное время составлял менее 10 часов в неделю [7] . Измерение МПК проводилось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на приборах, Hologic Delphi W и Hologic Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов Показатель Группа I (n=384), женщин - 6% Группа II (n=745), женщин - 97% Р Возраст 62,4 ± 8,5 57,8 ± 8,2 <0,001 ИМТ (кг/м2) 27,6 ± 4,6 25,9 ± 4,5 <0,001 ИМТ <20 кг/м2 2 % 5 % < 0,01 Длительность ПМ 14,4 ± 8 11,1 ± 7,4 < 0,01 Ранняя или хирургическая менопауза (%) 20 21 нд Переломы (у родственников) (%) 16 19 нд Предшествующие переломы (%) 41 32 < 0,001 Прием алкоголя (%) 9,6 11,4 нд Курение в настоящее время (%) 10 9 нд НФА (%) 50 32 < 0,001 РА (%) 24 22 нд ГК (%) 13 13 нд Таблица 2. Состояние костной ткани у пациентов, принимающих и не принимающих сердечно-сосудистые препараты Показатели Группа I (n=384) Группа II (n=745) р МПК Ь,-Ь4(г/см2) 0,832 ± 0,126 0,802 ± 0,141 < 0.01 МПК Шейки бедра (г/см2) 0,684 ± 0,11 0,668 ± 0,114 < 0.05 МПК ПОБ (г/см2) 0,817 ± 0,122 0,806 ± 0,34 < 0.05 Остеопороз 47,7 % 57 % < 0.001 4500А, USA в поясничном отделе позвоночника (L1-L4) и проксимальном отделе бедра. Значения МПК не требовали пересчета, т.к. в приборах используется одинаковая рефе-ренсная база данных NHENES III. Для диагностики остеопороза МПК оценивалась по Т-критерию для лиц старше 50 лет, где значение <-2,5 SD соответствовало диагнозу остео-пороза. Для пациентов моложе 50 лет МПК оценивалась по Z-критерию, значение которого <-2,0 SD, при наличии хотя бы одного фактора риска, расценивалось как низкая костная масса. Для оценки ассоциаций МПК с ФР остеопороза и приемом кардиологических препаратов использовались абсолютные значения МПК и Т-критерий, поскольку пациентов моложе 50 лет было 14% и у них Т-критерий совпадал с Z-критерием. Наличие низкотравматичных периферических переломов в анамнезе устанавливали на основании опроса пациентов и/или при возможности оценки рентгенограмм. Рентгенологическое исследование позвоночника выполняли в боковой проекции грудного и поясничного отделов Th4-L4 на рентгенодиагностической установке Legend CRF фирмы GE medical systems у 452 пациентов, имеющих боли в спине или снижение роста в течение жизни более 4 см или в течение одного года более 2 см. Перелом позвонка диагностировался на основании морфометрии при снижении высоты тела позвонка (спереди, сзади или посередине) на 20 % и более [8]. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., USA.). Количественные показатели (антропометрические данные, длительность постменопаузы (ПМ), результаты денситометрии) представлены в виде средних величин (М) ± среднестатистическое отклонение (SD). При анализе меж-групповых различий, измеренных по интервальный шкале, рассчитывали значения t-критерия Стьюдента для независи- 4 № 1/2014 Остеопороз и остеопатии ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ -1 -1,1 -1,2 -1,3 Поясничный отдел позвоночника 1 2 3 4 5 0 -0,1 -0,2 -0,3 --0,4 --0,5 --0,6 -0,7 --0,8 --0,9 --1 -1,1 -1,2 --1,3 --1,4 --1,5 Проксимальный отдел бедра 1234 -1,07* -1,2 -1,1 X -0,9* ■ II группа ■ ИАПФ X β-АБ □ β-АБ+ИАПФ * ■ II группа ■ ИАПФ X β-АБ □ β-АБ+ИАПФ ■ <0,05 достоверность различий МПК между группой лечения и II группой. Рис.1 МПК у пациентов, принимающих разные классы сердечно-сосудистых препаратов. + 5 БАБ II группа 0 -0,5 ер -1 ф * -1,5 I I- -2 -2,5 -1,1 -1,6 -1,9* -1,2 -1,7 -2,2 D L1-L4 □ Z1 О СП □ Шейка * - p<0,01 достоверность различий МПК между группой приема БАБ и группой без лечения. Рис. 2 МПК у пациентов, принимающих БАБ и II группе. иАПФ II группа 0 -0,5 о. -1 Ф * -1,5 -2 -2,5 -1 -1,6 -2,1 -2,2 П L1-L4 □ Z1 О СП □ Шейка БАБ+иАПФ II группа 0 -0,5 о. -1 ф g- -1,5 -2 -2,5 -0,9* -1,7* -1,5 -12 -1,7 -2,2 □ L1-L4 п ПОБ п Шейка * - p<0,05 достоверность различий МПК между группой приема комбинированной терапии и группой без лечения. Рис. 4 МПК у пациентов, принимающих комбинированную терапию, в сравнении с нелеченными пациентами * - р<0,05 достоверность различий МПК между группой приема иАПФ и группой без лечения. Рис. 3 МПК у пациентов, принимающих иАПФ и во II группе. 5 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 Остеопороз и остеопатии Таблица 3. Вклад кардиологических препаратов и ФР остеопороза в МПК по данным многомерного регрессионного анализа Факторы/ маркеры МПК Поясничный отдел позвоночника Шейка бедра Проксимальный отдел бедра ß Р ß Р ß Р Константита а 1,1063 0,0001 0,9817 0,0001 1,0879 0,0001 β-АБ 0,0565 0,0001 0,0295 0,0005 0,0430 0,0001 иАПФ 0,0397 0,0001 0,0294 0,0001 0,0419 0,0001 Возраст -0,0562 0,0001 -0,0050 0,0001 -0,0048 0,0001 ИМТ<20 -0,0559 0,0072 -0,0815 0,0001 -0,0903 0,0001 Ревматоидный артрит - 0,0623 0,0001 -н/д -н/д Н ФА -0,0173 0,0402 ... н/д -н/д Прием ГК -н/д -0,0304 0,0007 -н/д Предшествующие переломы -0,0187 0,0084 -0,0347 0,0001 -0,0363 0,0001 Переломы у родственников -н/д -н/д -н/д мых выборок по соответствующим формулам в различных модификациях. Кроме коэффициентов линейной корреляции Пирсона рассчитывали также ранговые корреляции по Спирмену. Достоверность различий между показателями оценивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона, коэффициентов сопряженности Крамера и др. Риск снижения МПК у пациентов, принимающих сердечно-сосудистые препараты и не принимающих таковые, представлен как соотношение шансов с 95% доверительным интервалом. Для оценки вклада кардиологических препаратов и ФР остеопо-роза в МПК был применен пошаговый многомерный регрессионный анализ. РЕЗУЛЬТАТЫ: Как в I, так и во II группе подавляющее большинство составляли женщины. Пациенты использовали следующие препараты: метопролол, атенолол, бисопролол, невибалол, моноприл, эналаприл, каптоприл, периндоприл. Средняя продолжительность приема препаратов была следующая: β-АБ - 3,8±2,7, иАПФ - 4,7±3,2. Общая характеристика пациентов в группах представлена в табл. 1. В сравнении со II группой, пациенты I группы были старше (p<0,001), средняя продолжительность постменопаузального периода у женщин была больше (p<0,01), недостаточная физическая активность (НФА) и более высокая масса тела выявлялись чаще (p<0,001). Другие ФР остеопороза с одинаковой частотой встречались у пациентов в обеих группах. Сахарный диабет 1 типа и тиреотоксикоз были исключены из анализа из-за небольшого количества случаев. У пациентов, получающих антигипертензивную терапию, остеопороз встречался в 1,3 раза реже, а МПК во всех измеренных участках скелета была значимо выше, чем у тех, кто не принимал кардиологические препараты (Табл.2). Риск снижения костной массы у пациентов, не получающих лечение сердечно-сосудистыми препаратами, был значительно выше, чем у тех, кто получал терапию (ОШ=1,6; 95 % ДИ 1,25-2,022, р<0,001). В группе лечения, независимо от типа принимаемого препарата, МПК была выше, чем в контрольной группе. Наиболее высокая костная масса была отмечена у пациентов, получающих комбинированную терапию β-АБ и/или иАПф (Рис 1.) У женщин была отмечена достоверная положительная связь приема препаратов с МПК во всех измеренных областях скелета, в то время как у мужчин выявлена более высокая МПК на фоне лечения, но не достигающая достоверности. У пациентов, принимающих БАБ (n=112), по сравнению со II группой, МПК была выше во всех обследованных отделах скелета, но достигала достоверности только в поясничном отделе позвоночника (p<0,01) (рисунок 2). Корреляции между МПК позвоночника, ПОБ, шейки бедра и длительностью приема БАБ выявлено не было (r=0,072, p=0,29, r=0,15, p=0,07, r=0,13, p=0,08 соответственно). Монотерапия иАПФ (n=185), так же, как и лечение БАБ, ассоциировалась с более высокой костной массой во всех исследованных отделах скелета по сравнению со II группой. Однако достоверные различия были выявлены только в области ПОБ (р<0,05) (рисунок 3). МПК в позвоночнике (L1-L4), шейке бедра и ПОБ не коррелировала с длительностью терапии иАПФ (r=0,018,p=0,76, r=0,05, p=0,32 и r=0,010, p=0,85). Комбинации различных препаратов использовались реже, чем монотерапия: БАБ одновременно с иАПФ получали 87 человек. У больных, получающих комбинированную терапию, МПК была значимо выше, чем у нелеченных пациентов (рисунок 4). При использовании комбинации препаратов более высокие значения МПК отмечены во всех исследуемых отделах скелета, однако достоверное различие с группой пациентов, не принимавших терапию, было продемонстрировано в поясничном отделе позвоночника (p<0,01) и в ПОБ (p<0,01). Ассоциации МПК в исследованных участках скелета с продолжительностью комбинированной терапии также не было обнаружено (в позвоночнике - r=0,02, p=0,43, в шейке бедра r=0,017, p=0,56 и ПОБ - r=0.009, p=0,75). Для оценки вклада кардиологических препаратов и ФР остеопороза в МПК был применен пошаговый многомерный регрессионный анализ. Положительная ассоциация приема β-АБ, ИАПФ, статинов с костной массой в позвоночнике, в шейке бедра и в ПОБ сохранялась после поправки на следующие ФР: возраст >55 лет, недостаточную МТ, наличие переломов у пациента и у его родственников, РА, лечение ГК, НФА (табл.3). Таким образом, антигипертензивная и липид-снижаю-щая терапия выступали как факторы антириска снижения костной массы, а исследуемые ФР не ослабляли эффект сердечно-сосудистой терапии. ОБСУЖДЕНИЕ. Результаты одномоментного ретроспективного исследования объединенной денситометрической базы данных показали, что длительное использование сердечно-сосудистых препаратов, таких как β-АБ, иАПФ и их комбинация, ассоциируется с более высокой костной массой, что позволяет предполагать их протективный эффект в отношении развития остеопороза. При анализе половых различий, у женщин была отмечена достоверная положительная связь приема препаратов с МПК во всех измеренных областях скелета, в то время как у мужчин выявлена более высокая МПК на фоне лечения, но не достигающая достоверности, вероятно, из-за небольшого числа пациентов, вошедших в исследование. Недавно проведенные в этой области исследования имеют сходные с нашими данными результаты. Так в австралийском исследовании с участием 3 488 пациентов, среди которых было 2 203 женщины и 1 285 мужчин, было показано, что регулярный прием препаратов из группы β-АБ позволяет увеличить МПК и предотвратить развитие остеопороза у 50 % пациентов [9]. В ряде проспективных исследований по типу «случай-контроль» также была выявлена положительная ассоциация приема β-АБ с костной 6 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ массой в позвоночнике и ПОБ, сохраняющаяся после поправок на возраст, ИМТ и прием других препаратов (10-13). Результаты клинических исследований подтверждали экспериментальные данные о блокирующем действии β-АБ на β-адренорецепторы остеобластов, уменьшении влияния симпатической нервной системы и выработки фактора, активирующего остеокласты [14,15]. В том числе высказывалось мнение, что некоторые селективные β-АБ, такие как небивалол, способны оказывать более выраженный протек-тивный эффект на кость, благодаря вазодилатирующему эффекту и улучшению микроциркуляции костной ткани [16]. Китайскими исследователями было показано, что прием иАПФ ассоциировался с более высокой МПК у женщин в шейке бедра, а у мужчин как в бедре, так и в позвоночнике [17]. Положительный клинический эффект иАПФ объясняется как опосредованным влиянием на костный метаболизм в результате регуляции кровотока в капиллярах костного мозга, так и прямым воздействием на рецепторы остеобластов и уменьшение продукции ими медиаторов, стимулирующих костную резорбцию [18,19]. В то же время Rejnmark L. и соавт. не отметили ассоциации между приемом β-АБ и МПК в когорте датских перименопаузальных женщин [6]. Противоречивые данные в разных исследованиях объясняли разными методическими подходами и отсутствием данных о ФР остеопороза, которые могут оказывать большее влияние на МПК, чем кардиологические препараты. В нашем исследовании было продемонстрировано, что не только β-АБ, но иАПФ обладают независимым эффектом на МПК, и традиционные ФР остеопороза не ослабляют положительную ассоциацию МПК с приемом препаратов. Таким образом, в данном исследовании выявлен протек-тивный эффект часто используемых сердечно-сосудистых препаратов в России на МПК. Гипотеза о том, что эффект кардиологических препаратов на костную ткань может зависеть от ФР остеопороза не была подтверждена. Для оценки влияния кардиологических препаратов на костную ткань, частоту падений и развитие переломов необходимы целенаправленные рандомизированные контролируемые исследования с соответствующими конечными точками.