ДИНАМИКА МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ, МАРКЕРОВ КОСТНОГО ОБМЕНА И КАЧЕСТВА ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С ЭНДОГЕННЫМ ГИПЕРКОРТИЦИЗМОМ ПОСЛЕ ДОСТИЖЕНИЯ РЕМИССИИ ЭНДОГЕННОГО ГИПЕРКОРТИЦИЗМА

ВВЕДЕНИЕ Эндогенный гиперкортицизм (ЭГ) - редкое, тяжелое многосимптомное эндокринное заболевание, связанное с избыточной продукций кортизола, обусловленное как первичной патологией надпочечников, так и гиперстимуляцией надпочечников вследствие гиперпродукции АКТГ. Одним из системных проявлений избытка глюкокортикоидов (ГК) является развитие глюкокортикоидного остеопороза (ГКО), сопровождающегося снижением МПК и переломами при минимальной травме [1,2]. Высокие концентрации ГК оказывают многофакторное воздействие на опорно-двигательную систему человека. Проксимальная миопатия, гипока-лиемия, приводящие к мышечной слабости, отрицательный кальциевый баланс, гипогонадизм, снижение соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобного фактора роста 1 и витамина Dзначительно усугубляют локальное негативное воздействие ГК на костную ремоделирующую единицу [3,4,5]. Клинически наблюдается небольшое снижение минеральной плотности кости (МПК), преимущественно в по ясничном отделе позвоночника, что говорит о наибольшем влиянии ГК на трабекулярную костную ткань. Распространенность низкотравматичных переломов по данным различных авторов варьирует от 30-70% [6-9]. Структурные и функциональные изменения со стороны костной ткани приводят к инвалидизации пациентов и снижению качества жизни в активной стадии ЭГ [6,10]. Вместе с тем, в 79% случаев после хирургического лечения гиперкортицизма удается достигнуть ремиссии заболевания [11]. В стадии ремиссии ЭГ качество жизни пациентов значительно улучшается, но по ряду данных остается несколько хуже, чем в общей популяции [12]. Ухудшение качества жизни после достижения ремиссии заболевания может быть обусловлено развитием гипопитуитаризма в исходе трансназальной аденомэктомии и необходимостью пожизненной заместительной терапией [13]. Кроме того, развитие необратимых осложнений в активной фазе заболевания или неполная регрессия развившихся нарушений может стать причиной не * e-mail: dragunova.natalia@gmail.com 16 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ только ухудшения качества жизни, но и стойкой инвалиди-зации больного [14]. ЦЕЛЬ РАБОТЫ Изучить степень восстановления МПК, показателей костного метаболизма и качество жизни пациентов после достижения ремиссии ЭГ. МА ТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ В проспективное исследование был включен 21 пациент в активной стадии ЭГ, а затем в стадии ремиссии, подтвержденных клинически и на основании лабораторных исследований. С целью подтверждения ЭГ всем пациентам проводилось исследование свободного кортизола в суточной моче (референсные значения 60-413 нмоль/л), малая проба с дексаметазоном (исследование уровня кортизола крови в утренние часы на фоне 1 мг дексаметазона, принятого накануне вечером). Измерение уровня свободного кортизола в суточной моче выполнено на аппарате VitrosECi. Маркеры костного обмена (остеокальцин и С-концевой телопептид коллагена 1 типа - СТх), а также кортизол крови в вечернее время измерялись на аппарате ECLIA Cobase 601 Roche. В некоторых случаях, выполнялось определение свободного кортизола в вечерней слюне (референсный интервал 0,5-9,4нмоль/л) [15]. Ремиссия ЭГ устанавливалась либо при сохранении вторичной надпочечниковой недостаточности, требующей заместительной терапии, либо на основании регресса симптомов гиперкортицизма с нормализацией секреции кортизола и АКТГ. Рост измерялся с помощью стадиометра, индекс массы тела рассчитывался как масса тела пациента в кг, деленная на рост в метрах, возведенный в квадрат. Исследование качества жизни пациентов с ЭГ проводилось с помощью опросников: EQ-5D (самостоятельная оценка подвижности, возможности ухода за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия, а также визуально - аналоговую шкалы (ВАШ), в которой пациент может отметить состояние здоровья от 0 (наихудшее состояния здоровья до 100% (наилучшее состояние здоровья) [16]. Кроме того, больным выдавался опросник ECOS - 16, который был специально разработан для оценки качества жизни у пациентов с переломами позвонков [17 -20]. Болевой синдром оценивался по визуально-аналоговой шкале; шкале эмоциональнго восприятия болевого сидрома Wong - Baker и шкале ограничения активности, обусловленной болевым синдромом. Всем пациентам проводилась оценка рентгенограмм поясничного и грудного отделов позвоночника в боковой проекции Th4-L4, выполненных на аппарате AxiomIcons R200 «Siemens» [21]. Измерение МПК проводили с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциоме-трии (ДРА) на аппарате Prodigy, LUNAR (GE, USA) в поясничном отделе позвоночника (L1-L4), шейке бедра (Neck) и в проксимальном отделе бедренной кости в целом (TotalHip). С целью оценки мышечной силы пациентам проводились функциональные тесты: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Тест «подъема» со стула. Для проведения теста «подъем со стула» пациента просили встать со стула 5 раз подряд с руками, сложенными на груди, при каждом подъеме пациент должен был полностью разогнуть колени. Время, за которое пациент выполнял тест, измерялось с помощью секундомера. Тест оценивает преимущественно функциональные возможности мышц нижних конечностей. Если пациент выполняет тест за 10 секунд или же меньше, это говорит о хороших функциональных возможностях мышц, 11 секунд и более свидетельствует о неустойчивости походки [22,23]. Тест «встать и идти на время». Для проведения теста «встать и идти на время» пациента просили встать со стула, пройти 3 м, обойти предмет на полу, вернуться и сесть на стул. Время, за которое пациент выполнял тест, измерялось с помощью секундомера. Было разрешено использовать предметы, которые пациент использовал в повседневной жизни для поддержания равновесия (трость, ходунки) [24,25]. Тест «тандем». Для проведения теста пациента просили поставить обе ноги в одну линию, соприкасаясь носком одной ноги с пяткой другой ноги и так стоять в течение 30 секунд, не используя дополнительные предметы для поддержания равновесия [26]. Полученные данные обрабатывались с использование пакета программы Statistica 8,0 (StatSoftInc., США) и SPSS 16,0. Если количественные параметры не соответствовали нормальному распределению, результаты были представлены как медианы (Ме) и интерквартильный интервал (Q25-Q75), а также максимальное и минимальное значение (Min-Max), в других случаях среднее (М) и стандартное отклонение (данные опросников и качества жизни). Для сравнения двух зависимых групп использовался Т-критерий Вилкоксона. Для выявления корреляционной зависимости использовался корреляционный анализ с расчетом коэффициентов корреляции Пирсона или Спирмана. За статистически значимое принимали значение р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ Клинико-инструментальное и лабораторное обследование проведено 21 пациенту в активной стадии ЭГ различного генеза и затем после достижения ремиссии заболевания (4 мужчин и 17 женщин). Медиана возраста на момент включения в исследование составила 41 год [33-49]. Болезнь Иценко-Кушинга была диагностирована у 18 пациентов (85%), синдром эктопической продукции АКТГ -у 2-х пациентов (10%) и синдром Иценко - Кушинга - у 1 пациента (5%). У 10 (48%) пациентов были диагностированы переломы различной локализации и у 11(52%) переломы отсутствовали. У 7 пациентов были выявлены переломы тел позвонков, у 1 - переломы плюсневых костей, у 3 - переломы ребер. Общая характеристика пациентов на момент включения в исследование и через год их динамической оценки представлена в табл.1. Все пациенты в активной стадии ЭГ имели повышенный уровень кортизола в суточной моче, низкий уровень остеокальцина. Статистически значимой корреляционной зависимости между уровнем остеокальцина и СТх у пациентов в активной стадии ЭГ не получено 17 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ Таблица 1. Общая характеристика включенных пациентов исходно и через год после достижения ремиссии. Параметр ЭГ, активная фаза Me Min-Maх (Q25-Q75) N= 21 ЭГ, ремиссия 12 мес Me Min-Maх (Q25-Q75) N=21 P ИМТ, кг/см2 30,4 21-41,2 (25-35,4) 27,2 19,03-37,18 (23,14 30,42) 0,009 ИФР - 1 (нг/мл) 185 73,7-283,1 (137,7-220,3) 149,9 24,4-359 (51,1-217,8) 0,86 Остеокальцин (нг/мл) 8,2 3,9-17,3 (6,9-12) 22,7 0,53-78,4 (12,1-36,5) 0,01 С-концевой телопептид коллеагена типа I (нг/мл) 0,35 0,14-0,73 (0,22-0,63) 0,7 0,12-20,2 (0,28-1,05) 0,01 Витамин Д (нг/мл) 15,8 5,6-31,1 (9,9-22,8) 19,5 8,1-39,3 (16,4-24,3) 0,02 Свободный кортизол в суточной моче (нмоль/24 часа) 1449 224,1-926,4 (926,4-2371) 66,4 12-346,4 (54,2-76,4) 0,01 Таблица 2. Характеристика МПК у пациентов в активной стадии ЭГ и после достижения ремиссии заболевания Показатель ЭГ, активная стадия Me (Q25- Q75) Min-Max ЭГ, ремиссия 12 месяцев Me (Q25- Q75) Min - Max P L1-L4 г/см2 1,002 (0,926 - 1,09) 0,619-1,244 0,893 (0,637- 0,929) 0,637-0,929 0,001 L1-L4 Z-критерий -1,8 (-2,6 - -0,4) -4,5 - -0,1 -1,2 (-2,2- -0,5) -4,9 -0,3 0,05 Neck г/см2 0,893 (0,805-0,929) 0,637-1,054 0,887 (0,817-0,958) 0,600-1073 0,06 Neck Z-критерий -0,9 (-1,5 - -0,7) -2,6 - 0,2 -0,7 (-1,6 - -0,3) -2,3 - 0,8 0,2 Total hip г/см2 0,965 (0,850-1,072) 0,604 - 1,191 0,950 (0,873-1059) 0,624-1148 0,4 Total hip Z-кр. -0,3 (-2-0,8) -2,7-1,3 -0,3 (-0,9-0,3) -2,4 -1,2 0,05 Radius 33% г/ см2 0,762 (0,720-0,796) 0,639-0,947 0,706 (0,674-0,737) 0,507 - 0,948 0,1 Radius 33% Z-кр. 0,7 (-0,6 - 0,7) -0,3-1,7 -0,4 (-0,8-0,8) -2,9-3,1 0,1 Таблица 3. Характеристика функциональных возможностей у пациентов в активной стадии ЭГ и после достижения ремиссии 12 месяцев. Показатель n=21 ЭГ, активная стадия Me (Q25-Q75) Min - Max ЭГ, ремиссия заболевания Me (Q25-Q75) Min-Max P Тест «подъема со стула» 11 (9,5-12,5) 9-25 14 (11-15,5) 8-25 0,2 Тест «встать и идти на время» 9 (8-9) 8-9 10 (8-12) 6-41 0,1 Тест - тандем 30 (21 - 30) 15-30 30 (27-30) 1-30 0,5 Таблица 4. Качество жизни пациентов, оцененное с помощью опросника EQ 5D Показатель n=21 ЭГ, активная стадия M (СО) ЭГ, ремиссия 12 М (СО) Р Подвижность 1,37 (0,6) 1,06 (0,25) 0,06 Уход за собой 1,31 (0,6) 1,06 (0,25) 0,1 Привычная деятельность 1,56 (0,72) 1,18 (0,40) 0,09 Боль/дискомфорт 1,35 (0,49) 1,12 (0,34) 0,04 Тревога/ депрессия 1,43 (0,62) 1,18 (0,40) 0,1 Общий показатель визуально -аналоговой шкалы здоровья 49 (18,9) 68 (10,9) 0,004 Таблица 5. Оценка качества жизни пациентов с ЭГ в активной стадии и после достижения ремиссии заболевания Показатель n=21 ЭГ, активная стадия ЭГ, ремиссия заболевания 12 мес Р Боль в спине за последнюю неделю 3,25 (1,48) 3,18 (1,6) 0,3 Сила боли в спине 2,62 (0,95) 2,25 (0,7) 0,06 Больно долго стоять 3 (0,81) 2,62 (0,95) 0,05 Боль в спине при наклоне 3 (1,26) 2,31 (1,07) 0,03 Нарушение сна из-за боли в спине 1,75 (1,23) 1,87 (1,45) 0,6 Работа по дому 3,12 (1,02) 2,62 (1,08) 0,09 Подняться на 1-ый этаж 2 (1,03) 1,37 (0,5) 0,1 Самостоятельно одеться 2,37 (1,36) 1,37 (0,61) 0,05 Тяжело наклоняться 2,62 (1,36) 2,25 (1,06) 0,3 Возможность ходить 2,37 (1,14) 2 (1,03) 0,09 Поход к друзьям или родственникам 2,81 (1,37) 2 (1,03) 0,02 18 № 1/2014 Остеопороз и остеопатии ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Таблица 6. Оценка боли по шкалам болевого синдрома Показатель n=21 ЭГ, активная стадия Me (Q25-Q75) Min-Max ЭГ, ремиссия заболевания 12 мес Me (Q25-Q75) Min- Max P Визуально -аналоговая шкала боли 5 (3-7) 1-4 5) I 2 4 0,08 Шкала выражений Вонг - Бекэра 2(2-3) 1-4 2 (1-2) 1-4 0,02 Шкала возможности выполнять действия 2 (2-3) 1-5 2 (1-3) 1-5 0,2 Рис. 1. Корреляционная зависимость уровня остеокальцина и свободного кортизола в моче у пациентов в активной стадии заболевания (r=-0,205; p=0,481), что может свидетельствовать о разобщении костного обмена. Выявлена обратная корреляционная зависимость между уровнем свободного кортизола в суточной моче и уровнем остеокальцина крови (r=-0,55 p=0,05) и прямая связь с уровнем СТх в крови (гЧерез 12 месяцев после достижения ремиссии заболевания новых переломов зарегистрировано не было. Выявлено статистически значимое улучшение показателей костного обмена: остеокальцина (8,2 vs 22,7; p-0,01); С-концевого телопептида коллагена типа I (0,35 vs0,7; р-0,01); витамина Д (15,8 vs19,5; р-0,02) У пациентов после достижения ремиссии заболевания выявлено достоверное улучшение минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника по Z-критерию (-1,8 vs-1,2; р-0,05) и в целом в бедре также по Z-критерию (p-0,05) Значительно меняется и степень оценки болевого синдрома, тревоги, депрессии после достижения ремиссии заболевания. Пациенты отмечают снижение выраженности болевого синдрома в спине (3 vs 2,31; p-0,03), разочарования (2,43 vs 2,06; p-0,05), депрессии (3,06 vs 2,37; p-0,03). По общей визуально-аналоговой шкале здоровья пациенты отмечают в целом улучшение состояния здоровья (49 vs 68; р-0,04). Статистически значимых улучшений показателей функциональных возможностей мышечной системы после достижения ремиссии заболевания в течение года не получено. Пациенты нуждаются в длительном наблюдении и динамическом обследовании даже после достижения ремиссии заболевания, включающем не только оценку МПК, коррекцию заместительной терапии, получаемой по поводу вторичной надпочечниковой недостаточности, но и обязательную оценку психо-эмоционального состояния и физическую реабилитацию.