ВЛИЯНИЕ ЦИНАКАЛЦЕТА (МИМПАРЫ) НА ПОЧЕЧНУЮ ОСТЕОДИСТРОФИЮ У ПАЦИЕНТОВ, НАХОДЯЩИХСЯ НА ПРОГРАММНОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ

ВВЕДЕНИЕ Уменьшение количества действующих нефронов ведет к гиперфосфатемии, связанной с нарушением экскреторной функции почек, снижению уровня кальцитриола, изменению функции кальций - чувствительного рецептора (CaSR) в околощитовидных железах (ОЩЖ), вызывая каскад осложнений, включая снижение всасывания кальция и увеличение продукции паратиреоидного гормона (ПТГ), гиперплазию клеток ОЩЖ [1-4]. Взаимодействие между фосфатом, каль-цитриолом, кальцием и ПТГ - комплексное, управляемое несколькими механизмами с обратной связью [5]. После открытия CaSR, как первичного регулятора синтеза и секреции ПТГ, также морфогенетических белков (фактора роста фибробластов 23 (ФРФ-23) и Klotho), продуцируемых почками и костью, участвующих в регуляции гомеостаза фосфата, витамина D и минерализации костной ткани во многом расширились представления о механизмах и факторах риска вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) [2,6-8]. Гормонально-биохимические нарушения при ВГПТ проявляются такими экстраренальными осложнениями, как почечная остеодистрофия и сердечно - сосудистые заболевания [9,10]. Известно, что сосуществование сердечно-сосудистых факторов риска и костных нарушений представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). В связи с этим, непрерывно совершенствуются методы лечения и профилактики ВГПТ, главными направлениями которых являются воздействия на различные звенья патогенеза [6-8]. Поскольку CaSR представляет собой потенциальную мишень для терапевтических воздействий на заболевания, при которых рецептор является инактивированным, были разработаны соединения, способствующие их активации (кальцимиметики). После разработки кальцимиметиков стало возможным управлять ВГПТ без увеличения фосфорно-кальциевого произведения - [Ca]x[P] и влиять на исходы заболевания. Почечная остеодистрофия Почечная остеодистрофия (ПОД) - одно из основных и тяжелых осложнений ВГПТ, проявляющаяся системным смешанным нарушением костной морфологии, ассоциированная с ХБП. ПОД характеризуется сложным и многофакторным характером и, в значительной степени, определяет снижение качества жизни и инвалидизацию пациентов с терминальной стадией ХБП [10]. При ХБП встречаются гистологически разные формы ПОД, а также их сочетание, что в значительной степени затрудняет диагностику [11]. В нашей обзорной статье по патологиям костной системы у диализных пациентов мы подробно описали различные формы и классификацию ПОД [12]. Биохимические маркеры костного метаболизма позволяют косвенно судить о скорости протекания процессов костного ремоделирования. Костные маркеры отвечают на изменения в структуре кости гораздо быстрее, чем это фиксируется методами количественной оценки и отражают итоговые изменения в губчатом и компактном веществе кости, что позволяет использовать их в целях мониторинга эффективности проводимого лечения. Наиболее информативным маркером, пригодным для динамики костных изменений, является щелочная фосфатаза (ЩФ), особенно ее костная изоформа (КЩФ). Ее определение в сочетании с ПТГ повышает информативность диагностики высокообменной (возрастает с 84% до 94%) или низкообменной костной патологии у пациентов с терминальной стадией ХБП [13,14]. Несмотря на прогностическую ценность ЩФ, в последние годы данный маркер используется редко, что, скорее всего, связано с тем, что клинические практические рекомендации K/DOQI не включили ее в свои рекомендации и до сих пор не определен целевой диапазон [13]. В исследовании Spasovski G et al [15] еще раз продемонстрировано, что параллельные измерения ПТГ и КЩФ помогают исключить у пациентов адинамиче-скую костную болезнь (АКБ). Показано, что у диализ- ных пациентов с комбинированным биохимическим профилем: ПТГ >300 пг/мл и КЩФ >20,9 нг/мл, при проведении гистоморфометрии костей не диагностировались случаи АКБ. Однако у 17% пациентов с повышенным уровнем ПТГ и КЩФ, выявлялась нормальная скорость костеобразования. Эти данные указывает на то, что на скорость костеобразования и ремоделирование костей у диализных пациентов с ВГПТ кроме ПТГ влияют еще и другие факторы. По данным эпидемиологических исследований выявлена ассоциация между высоким уровнем ЩФ и плохой выживаемостью гемодиализных (ГД) пациентов, кальцификацией коронарных артерий и низкой минеральной плотностью костей (МПК) [16-18]. Риск переломов периферических костей, в том числе и фатальных переломов бедренной кости, увеличивается примерно в 4 раза у диализных пациентов. Согласно результатам исследования Iimori S, et al. [19] у пациентов с ХБП как с пониженным (< 150 пг/мл: ОР = 3,47, р < 0,01, n = 148), так и с повышенным (> 300 пг/мл; Ор = 5,88, р < 0,0001, n = 141) уровнем ПТГ отмечалось значительное увеличение риска возникновения переломов по сравнению с пациентами, уровень концентрации ПТГ которых составлял 150 - 300 пг/мл (n = 173). Процессы костного ремоделирования могут непосредственно оцениваться путем исследования костных биоптатов из крыла подвздошной кости методом ги-стоморфометрии, что является «золотым стандартом» в диагностике ПОД. Гистоморфометрия достоверно подтверждает диагноз «бурой опухоли», позволяет исключить разные варианты ПОД, диагностировать первичный остеопороз (уменьшение объема трабекулярной кости), дифференцировать поражение костей при фиброзно-кистозном остеите от метастазов злокачественной опухоли в кости и т.д. [20-22]. Однако ин-вазивность и низкая воспроизводимость не позволяют применять его в рутиной клинической практике. Среди неинвазивных методов оценки МПК наибольшее распространение получила костная денситометрия, в особенности двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДРА), из-за ее высокой точности, быстроты исследования и низкой лучевой нагрузки [23]. При ВГПТ наиболее информативно измерение МПК в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани [24]. Однако проведение денситометрии имеет ограничение у диализных пациентов с ПОД, т.к. ДРА не отражает качество кости и при наличии внескелетной кальцификации (особенно сосудов) МПК может быть ложно увеличена. В исследовании Urena et al. [25] выявлено значительное снижение МПК только в лучевой кости, которое коррелировало с повышенным уровнем ПТГ, но не с переломами костей. МПК остальных областей существенно не отличались от МПК здоровых людей. Мы также оценили МПК и маркеры костеобразования (ЩФ, остеокальцин (ОК)) и костеразрушения (СТх) в своем исследовании у 68 ГД пациентов со средним уровнем ПТГ 1676 пг/мл, [Са]х[Р] 5,8 ммоль2/л2. [26,27]. Снижение МПК у 45,8% пациентов соответствовало критериям остеопороза; у 48,6% - остеопении. Сравнительные характеристики в различных отделах скелета (нижней трети лучевой кости, поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости) выявили, что наиболее низкий уровень МПК наблюдается в лучевой кости (по Т- и Z-критериям) (р=0,00001), что патогманично для воздействия избыточной секреции ПТГ (rs=-0,50, р=0,00002). При анализе взаимосвязей между длительностью ГД и МПК, значимые отличия выявлены только для МПК лучевой кости (р=0,040). Выявлена зависимость между уровнями ПТГ и ОК (rs=0,683, р=0,002); ПТГ и ЩФ (rs=0,816, р=0,000003); ПТГ и СТх (rs=0,576, р=0,036). В нашем исследовании мы не нашли влияния длительности гемодиализа на маркеры костного метаболизма. Поскольку ускорение костного ремоделирования зависит от уровня ПТГ, становится понятным, что наиболее актуальным является профилактика ВГПТ при начальных его проявлениях. Влияние цинакалцета на почечную остеодистрофию Неотложной целью терапии ВГПТ является коррекция или предотвращение гиперфосфатемии, контроль уровня ПТГ в пределах целевых значений, нормализация уровня сывороточного кальция [28]. Долгосрочной - предотвращение гиперплазии и гипертрофии клеток ОЩЖ, поддержание нормального костного метаболизма, сокращение сердечно - сосудистой заболеваемости и смертности [28,29]. Консервативная терапия последних нескольких десятилетий главным образом направлена на нормализацию костного метаболизма и предотвращение внескелетной кальцификации, снижение риска госпитализаций и смертности. В различных исследованиях показано, что препараты витамина D при ВГПТ эффективно снижают уровень ПТГ [30-32] и улучшают гистологию костной ткани [30, 33]. Несмотря на эффективность терапии витамином D, у большинства пациентов с ХБП 5 стадии выявляется моноклональные изменения и узловая гиперплазия клеток ОЩЖ со снижением количества и качества рецепторов к витамину D и CaSR, что формируют резистентность к активным метаболитам витамина D, приводя к гиперкальциемии и/или гиперфосфате-мии, формируя медикаментозно неуправляемый ВГПТ [34]. Кроме того, препараты витамина D увеличивают кишечную абсорбцию кальция и фосфора, усложняя управление минеральным метаболизмом [35]. После открытия CASR и разработки кальцимиме-тиков стало возможным управлять ВГПТ без увеличения [Ca]x[P] произведения [36-38]. В различных исследованиях продемонстрирована эффективность цинакалцета на неотложные цели терапии ВГПТ у пациентов с ХБП 5 стадии в сравнении с плацебо [3639], даже при наличии гиперплазии и/или гипертрофии клеток ОЩЖ (при объеме ОЩЖ >500мм3) [40]. Вскоре после регистрации цинакалцета (мимпа-ры) в России, мы также оценили его эффективность и безопасность на показатели фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и минеральной плотности костей у ГД пациентов с ВГПТ, рефрактерных к альфакальцидолу [40]. Когорта пациентов включенных в исследование имела тяжелый ВГПТ, с по 26 № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ казаниями к паратиреоидэктомии (ПТЭ). Несмотря на тяжесть ВГПТ наших пациентов (Ме иПТГ 1345 пг/ мл, [Са]х[Р] 5,62 ммоль2/л2) и короткий срок наблюдения (6 месяцев) по сравнению с обсервационными исследованиями ECHO [41] (иПТГ 721 пг/мл, [Са]х[Р] 56,64 мг2/дл2) и REHISET [42] (иПТГ 941 пг/мл, [Са] х[Р] 4,32 ммоль2/л2) с длительностью наблюдения 12 месяцев, эффективность мимпары в нашем исследовании была сопоставима с продемонстрированными результатами этих исследований. В нашем исследовании прием Мимпары сопровождался снижением уровня иПТГ на 55,7% (p<0,01); скорректированного на альбумин кальция на 13,8% (p<0,01) и [Са]х[Р] произведения на 34,3% (p<0,01), повышением уровня 25(ОН)Б на 6,72% (p<0,01). У 94,3% выявлено снижение уровня иПТГ на >30%, из них у 74,3% - на >50% от исходного уровня [40]. В различных исследованиях показано, что кроме неотложных целей терапии, цинакалцет также положительно влияет на долгосрочные цели терапии ВГПТ. В комбинированном анализе данных четырех рандомизированных клинических исследований (1184 пациента) Cunningham et al. [43] продемонстрировали связь применения цинакалцета со снижением потребности в ПТЭ на 92%, переломов - на 54%, госпитализаций из-за сердечно-сосудистой патологии - на 39% в сравнении с плацебо. Fujii et al. [44] проанализировали данные 6137 ГД пациентов, получающих цинакалцет в течение как минимум одного года, в сравнении с контрольной группой (12274 пациента) с целью установить наличие либо отсутствие взаимосвязи применения цинакал-цета и снижения частоты возникновения переломов шейки бедра. Согласно результатам анализа относительный риск возникновения переломов шейки бедра у пациентов, получающих цинакалцет в течение 1 - 2 лет, составил 0,81 (95% ДИ 0,61-1,07, р=0,143). Анализ подгруппы пациентов с высоким риском возникновения переломов (иПТГ >180 пг/мл, фосфор >6 мг/ дл или ИМТ <22), применение цинакалцета в течение 1-2 лет обусловило значительное снижение риска возникновения переломов шейки бедра. Появились также данные о положительном влиянии цинакальцета на МПК. В исследовании Lien et al. [45] показан достоверный прирост минеральной плотности в проксимальном отделе бедренной кости по сравнению с плацебо (p <0,05), где наблюдалось снижение МПК. Однако по их данным не было динамики в поясничном отделе позвоночника на фоне терапии цинакалцетом, что обусловлено влиянием цинакалце-та в основном на кортикальную кость. В нашем исследовании мы также оценили влияние цинакалцета на МПК у ГД пациентов при тяжелом течении ВГПТ [50]. Через 6 месяцев на фоне терапии была выявлена стабилизация показателей по абсолютным значениям во всех отделах скелета (p >0,05): в поясничном отделе позвоночника +0,07±0,86%, нижней трети лучевой кости -0,16±0,99%, проксимальном отделе бедренной кости +1,82±0,97%. При этом выявлен достоверный (p <0,05) прирост в шейке (по Т- и Z-критериям) и в целом бедренной кости (по Z-критерию), в поясничном отделе позвоночника (по Т-критерию). обзоры литературы Литературные данные свидетельствуют, что цинакалцет эффективно снижает уровень ЩФ и N-телопептида сыворотки по сравнению с контрольной группой [46-48]. В исследовании Tsuruta et al [49] 14 ГД пациентам был рекомендован цинакалцет при ПТГ >300 пг/мл на фоне стандартной терапии, контрольную группу составили 11 пациентов. Через 1 год на фоне цинакал-цета МПК в шейке бедренной кости увеличилась на 7,3%, в группе плацебо - снизилась на 6,2%. Многофакторный регрессионный анализ выявил связь МПК с уровнем ПТГ в группе цинакалцета (β = 7.57, р < 0,01). В группе цинакалцета уровни ЩФ (R=0,315, р <0,05) and КЩФ (R=0,682, р <0,01) отрицательно и достоверно коррелировали с изменениями МПК, в отличие от уровня ПТГ и МПК (R=0,011, р =0,72). Следовательно, в течение года терапия цинакалцетом увеличивает МПК в шейке бедра у ГД пациентов, особенно у пациентов высокими значениями ЩФ и КЩФ. В нашем исследовании [50] при оценке влияния цинакалцета на маркеры костного метаболизма у ГД пациентов при тяжелом течении ВГПТ, через 6 месяцев терапии выявлено снижение СТх на 23,4% (р=0,044); Ок на 8,1% (р=0,209) относительно их исходного уровня. В отличие от исследования Belozeroff et al. [46], в нашем исследовании наблюдалось повышение уровня ЩФ на 14%, хотя повышение статистически недостоверное (р=0,716). В литературе имеются лишь ограниченные данные о влиянии цинакалцета на гистологию кости. В двойном слепом, рандомизированном, проспективном, плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффект цинакалцета на гистологию костной ткани и маркеры метаболизма у диализных пациентов с ПОД [47]. В исследование включены пациенты с иПТГ >300 пг/мл, получали цинакалцет или плацебо с параллельным назначением витамина D и/или фосфат-биндеров. Биопсия кости выполнялась исходно и через 1 год лечения. Исследование закончили 32 пациента (19 в группе цинакалцета; 13 - плацебо). Исходно высокий метаболизм был у 27 пациентов (16 - цина-калцет; 11 - плацебо), низкий у 2-х (1 - цинакалцет; 1 - плацебо), нормальный у 3-х (2 -цинакалцет; 1 -плацебо). В группе цинакалцета через 1 год лечения у большинства пациентов наблюдалось улучшение (снижение) параметров ремоделирования кости: частота активации, скорость костеобразования, площадь фиброза и площадь остеоидной ткани. АКБ выявлена у 3-х пациентов, у двух из них уровень иПТГ был <100 пг/мл в конце исследования. В группе плацебо параметры ремоделирования кости у пациента с АКБ нормализовались, снизились у пяти и увеличились у пяти пациентов. Исходно и в конце исследования средние значения параметров минерализации (время задержки минерализации, толщина остеоидной ткани и площадь остеоидной ткани) были нормальными в обеих группах лечения. Изменения гистоморфометрических параметров, уровня КЩФ и N-телопептида коррелировали с уровнями ПТГ. Таким образом, сделан вывод, что лечение цинакалцетом снижает ПТГ, улучшает гистологию и уменьшает метаболизм кости у большинства пациентов со ВГПТ. 27 обзоры литературы № 1/2014 ОСТЕОПОРОЗ И ОСТЕОПАТИИ В многоцентровом, описательном несравнительном исследование BONAFIDE оценивали гистомор-фометрические параметры ремоделирования кости у диализных пациентов с ПОД высоким костным обменом во время лечения цинакалцетом с или без сопутствующего назначения препаратов витамина D и/ или фосфат-связывающих препаратов [15, 51]. Из 146 пациентов, прошедших биопсию переднего подвздошного гребня во время скрининга, только 110 были включены в 52-недельное исследование на основании подтверждения высокообменной ПОД. В первичный анализ эффективности были включены 77 пациентов, у которых биопсия была проведена исходно и через 12 месяцев. Через 12 месяцев лечения цинакалцетом наблюдалось снижение гормонально-биохимических параметров фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальций, фосфор), средней скорости костеобразования (с 963,8 до 475,4 мкм2/мм2/день, р<0,0001). Влияние терапии на биохимические маркеры ремоделирования кости от исходных значений было неустойчивым, но в целом указывало на умеренные благоприятные изменения показателей костеобразования и резорбции. Отмечено увеличение среднего уровня (стандартная ошибка) КЩФ на 7% (13%), снижение ОК на 22% (6%), сывороточного N-телопептида коллагена I типа на 14% (15%), и устойчивой к тартрату кислой фос-фатазы на 4% (9%). Также выявлены изменения вторичных гистоморфометрических параметров кости (периметра остеобластов, остеокластов и эрозивной поверхности кости), уменьшение фиброза. Были зафиксированы развития АКБ у двух пациентов (3%), что было связано со снижением ПТГ ниже рекомендуемых значений. Распределение пациентов по гисто-морфометрическим показателям исходно и в конце исследования представлены в таблице 1. Таблица 1. Распределение пациентов по гистоморфометрическим показателям исходно и в конце исследования Класс поражения костной ткани Цинакалцет(N = 77) (кол-во [%]) Исходно Конец исследования Нормальная гистология кости 0 (0) 20 (26) Смешанная остеодистрофия 8 (10) 18 (23) Слабая костная форма ВГПТ 56 (73) 33 (43) Тяжелая костная форма ВГПТ 13 (17) 3 (4) Адинамическая болезнь кости 0 (0) 2 (3) Остеомаляция 0 (0) 1 (1) По литературным данным ВГПТ ассоциирован с повышением уровня ФРФ-23, который в свою очередь влияет на неблагоприятные исходы у пациентов с терминальной стадией ХБП. Появились единичные исследования влияние цинакалцета на ФРФ-23 и костный метаболизм у пациентов с ВГПТ. В многоцентровом, открытом исследовании Koizumi et al [52] был исследован эффект цинакалце-та на уровень ФРФ-23. В течение лечения не изменялась доза витамина D за исключением случаев, когда изменение дозы карбоната кальция не нормализовал уровень сывороточного кальция. Выявлено, что ци-накалцет снижает ФРФ-23 независимо от эффектов активного витамина D. Мультифакторный регрессионный анализ показал, что снижение ФРФ-23 связано с изменениями уровня сывороточного кальция и фосфора, но не с уровнем ПТГ как через 12, 24 так и 52 недель лечения. В другом исследовании [53] у 18 ГД пациентов с ВГПТ, также без изменения доз витамина D и фосфат-биндера было оценено влияние цинакалцета на ОК, СТх и ФРФ-23. Через 6 месяцев терапии выявлено снижение уровня ФРФ-23 (с 7,58±1,7 до 6,61±1,7 пг/мл) (р<0,001), СТх с 3,1±0,6 нг/мл до 2,6±0,9 нг/ мл (р<0,05) и ОК с 91,8 до 70,3 нг/мл (р<0,05). Выявлено, что величина изменения ФРФ-23 достоверно коррелировала с супрессией функции остеобластов, оцененной ДОК (r =0,5, р<0,05), но не коррелировала с ДСТх. Данные указывают на вероятность влияния цинакалцета на ФРФ-23 в результате подавления функции остеобластов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Литературные и наши данные свидетельствует об эффективности цинакалцета в стабилизации фосфорно-кальциевого обмена, о возможности предотвращения прогрессирования уже существующей гиперплазии и/или гипертрофии клеток ОЩЖ, снижении васкуляризации ОЩЖ даже у пациентов с тяжелым течением ВГПТ. У пациентов получавших цинакал-цет риск переломов в исследованиях был достоверно ниже, чем в контрольной группе. По литературным данным цинакалцет повышает МПК проксимальной части бедренной кости по сравнению с плацебо. Несмотря на короткий период наблюдения (6 месяцев), в нашем исследовании мы получили стабилизацию показателей МПК во всех трех отделах скелета и достоверную положительную динамику в различных отделах по Т- и/или Z-критериям. На фоне терапии цинакалцетом наблюдается снижение маркеров костного обмена, снижение скорости костеобразования, уменьшение фиброза, корректируются гистологические признаки почечной остеодистрофии, кроме того, наблюдается увеличение числа пациентов с нормальной гистологией кости. Появились данные о влиянии цинакалцета на уровень ФРФ-23, однако, механизм снижения остается пока дискутабельным. Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что своевременная диагностика и правильное лечение ВГПТ может предотвратить прогрессирующее поражение скелетно-мышечной и сердечно-сосудистой системы у диализных пациентов.