РОЛЬ ВИТАМИНА D В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКИХ НЕИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ВВЕДЕНИЕ в последнее время в научной литературе было опубликовано большое количество работ, посвященных изучению влияния витамина D на различные органы и системы, а также на риск развития и прогноз многих заболеваний. Хорошо известно, что важность поддержания достаточных физиологических уровней витамина D выходит далеко за рамки костного метаболизма. все больше появляется доказательств его потенциальной роли в профилактике различных хронических неинфекционных заболеваний - от онкологии до сердечнососудистых, аутоиммунных и метаболических расстройств. выявлено, что дефицит витамин D участвует в поддержании иммунного гомеостаза, играет роль в полиморфизме ферментов, участвующих в патогенезе хронических воспалительных заболеваний [1-3]. продемонстрировано, что при уровне витамина D ниже 20 нг/мл существует повышенный риск развития ишемической болезни сердца, гипертонии, сахарного диабета (Сд) 2 типа, ожирения, также повышения липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, и снижения липопротеинов высокой плотности [4]. в метаанализе исследований выявлено снижение риска развития Сд 2 типа на 55% (9 исследований), сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на 33% (16 исследований) и метаболического синдрома на 51% (8 исследований) при повышении уровня витамина D [5]. Хотя исследования и свидетельствуют о том, что дефицит витамина D или его недостаточность связан с повышенным риском развития ССЗ, данные последних рандомизированных клинических исследований по оценке влияния препаратов витамина D на исходы ССЗ противоречивы [6]. Новые доказательства из клинических исследований показали, что дефицит витамина D связан с некоторыми воспалительными заболеваниями, однако, остается вопрос, играет ли дефицит витамина D роль в патогенезе этих воспалительных заболеваний или дефицит витамина D является просто проявлением этих заболеваний [7]. Играет ли витамин D положительную или отрицательную роль при таких заболеваниях, до сих пор обсуждается. Витамин D витамин D - важный жирорастворимый микронутри-ент, который человек получает при воздействии солнечных лучей, небольшую часть - с пищей (в первую очередь жирные сорта рыбы), а также при использовании различных медикаментозных препаратов [8, 9]. Зимой большая часть УФ излучения поглощается атмосферой, и синтез витамина D снижается. витамин D., синтезированный в коже или полученный с пищей, метаболизируется в печени в 25(ОН)-витамин D. Было выявлено, что не только в почках, но и в большинстве тканей и клеток организма есть рецепторы к витамину D (VDR), и ряд из них обладает способностью к превращению первичной циркулирующей формы витамина D - 25(ОН)-витамина D в активную форму 1,25(ОН)2 - витамин D (кальцитриол) [10]. выявление рецепторов к кальцитриолу в головном мозге, молочной железе, предстательной железе, кишечнике, а также в иммунокомпетентных клетках открыли новый взгляд на функции витамина D [11]. Большинство клинических исследований подтверждают мнение, что уровень 25(OH)D3 в сыворотке крови ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) указывает на дефицит витамина D., ниже 30 нг/мл - на недостаточность, в то время как концентрации 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л) соответствуют нормальному уровню [10, 12]. Витамин D и хроническое системное воспаление воспаление относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов. Хроническое системное воспаление (ХрСв) - это хроническая избыточная продукция активированной иммунной системой, прежде всего ее мононуклеарным фагоцитирующим звеном, различных белков воспаления. в отличие от острого воспаления, когда секреция этих белков увеличивается в десятки и сотни раз, при ХрСв она повышается в 3-5 раз. при ХрСв происходит формирование относительно компенсированного равновесия между действием повреждающего фактора и системной воспалительной реакцией с одной стороны, и буферными системами противовоспалительной резистентности - с другой [13]. в настоящее время убедительно показано, что индуцируемый цитокинами острофазный ответ связан с дислипидемией, инсулинорезистентностью (ИР), атеросклерозом, онкологическими заболеваниями [14]. Эпидемиологические исследования выявили обратную связь между уровнями 25(OH)D3 и маркерами воспаления - С реактивным белком и интерлейкином (ИЛ) 6 [15]. Несколько исследований in vitro показали, что кальцитриол ингибирует хроническое воспаление в жировой ткани. последние данные фокусируется на участие кальцитриола в регуляции хронического воспаления жировой ткани за счет : e-mail: lilit.egshatyan@yandex.ru 27 обзоры литературы № 3/2014 Остеопороз и остеопатии снижения провоспалительных цитокинов, секретируемых в жировой ткани [16,17]. Дендритные клетки (ДК) являются наиболее высокоимму-ногенными антиген-презентирующими клетками. Как известно, VDR экспрессируются макрофагами и дендритными клетками, что наталкивает на вывод о том, что витамин D играет важную роль в модуляции воспалительных ответов. И те, и другие клетки экспрессируют ферменты витамина D - 25- и 1а-гидроксилазу. Ряд исследований показали, что с помощью VDR кальцитриол подавляет дифференцировку, созревание и иммуностимулирующую активность ДК человека [18,19]. Молекулярные механизмы, лежащие в основе изменения то-лерогенных свойств ДК с помощью кальцитриола включают снижение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости класса 2 и ко-стимулирующих молекул (CD40, CD80, CD86); увеличение ингибирующих иммуноглобулин-подобных транскриптов 3 и повышение секреции лиганда хе-мокина 22 и ИЛ-10 [18,20]. Улучшение толерогенных свойств ДК кальцитриолом приводит к стимуляции Т-регуляторных клеток, играющих решающую роль в подавлении иммунного ответа Т-эффекторных клеток [20]. Кальцитриол при взаимодействии с VDR действует непосредственно на Т-лимфоциты и ингибирует их пролиферацию [21]. В недавно опубликованном исследовании показано, что кальцитриол подавляет продукцию провоспалитель-ных цитокинов, включая IFNy, ИЛ-17, ИЛ-21 в CD4+ CD25 в Т-лимфоцитах, и способствует увеличению числа Т-регуляторных клеток, экспрессирующих белок цитоток-сических Т-лимфоцитов 4 [22]. Цитокины, продуцируемые Т-клетками, также контролируют метаболизм витамина D в макрофагах. Например, IFNy - цитокин Т-хелпера - повышает концентрацию в макрофагах CYP27B1, стимулирующего превращение 25(OH)D3 в его активный метаболит - кальцитриол, а цитокины Th2 (ИЛ-4), напротив, инициируют превращение 25(OH)D3 в неактивный метаболит 24,25(OH)2D3, возможно, таким образом метаболизм витамина D связывает клеточные иммунные ответы с врожденными, но точная роль витамина D остается неясной [23]. В исследовании Kai Yin и соавт. [6] выявлено, что дефицит витамина D являлся причиной увеличения экспрессии провоспалительных цитокинов в эпикардиальной жировой ткани, которая в сочетании с увеличением воспалительного клеточного инфильтрата, подтверждает противовоспалительное действие витамина D в эпикардиальной жировой ткани. Витамин D и ренин-ангиотензиновая система (РААС) Долгое время РААС представлялась классически как система, предназначенная для контроля водного и солевого гомеостаза в теле человека [24]. Недавние исследования показали роль РААС как одного из главных источников хронического воспаления и окислительного стресса. Одним из наиболее значимых достижений стало открытие местной или тканевой РААС. Выявлено, что у людей с висцеральным ожирением отмечаются более высокие уровни ангиотензи-ногена, альдостерона, а также повышенная экспрессия генов рецепторов к АТ II. Это связано с аутокринно-паракринной ролью жировой ткани, способной к выработке альдостерон-стимулирующего фактора [25,26]. Изучение тканевой РААС позволило обнаружить неге-модинамические эффекты ангиотензина (АТ) II., в том числе провоспалительные, пролиферативные, профибротические. Выявлено, что AT II стимулирует выработку активных форм кислорода, которые вызывают дисфункцию митохондрий и повреждают клетки [27]. В почечной, сердечной, сосудистой тканях АТ II индуцирует воспалительную реакцию путем стимуляции экспрессии провоспалительных хемокинов, ответственных за тканевое накопление иммунокомпетентных клеток [28]. В эксперименте на мышах, генетически лишенных витамин D связывающего белка, наблюдалась повышенная продукция ренина и АТ II., развитие гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, полидипсии [29]. Поскольку активность РААС жировой ткани увеличивается при ожирении [30], предполагается, что она может влиять на снижение адипонектина [31]. Прямая связь между витамином D и адипонектином может быть опосредовано негативной регуляцией местной РААС посредством метаболитов витамина D. Витамин D и кишечная микробиота Недостаточность или дефицит витамина D чаще бывает у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Также показано, что экспериментально вызванные воспалительные заболевания кишечника протекают более тяжело при дефиците витамина D или у VDR нокаутых животных. И, наоборот, у VDR нокаутых мышей развивается ХрСВ в желудочно-кишечном тракте [32]. Активация микобактериями Mycobacterium tuberculosis гетеродимера Толл-подобных рецепторов (TLR) в макрофагах ведет к повышению экспрессии VDR и CYP27B1, что в свою очередь приводит к индукции антимикробного пептида кателицидина и гибели внутриклеточных M. Tuberculosis [33]. В таком процессе ИЛ-15 является связующим звеном между TLR-индуцированной дифференциацией макрофагов и витамин D-зависимым путем синтеза антимикробных пептидов [34]. Повышение содержания CYP27B1 ведет к накоплению кальцитриола, который в дальнейшем активирует VDR., вызывающие транскрипцию целевого гена посредством витамин-Э-регуляторных элементов [35]. Также выявлено, что витамин D кроме врожденного иммунного ответа регулирует клеточную целостность эпителия и состав микрофлоры кишечника. Учитывая роль витамина D в развитии и функционировании T регуляторных и дендритных клеток, которые осуществляют контроль иммунного ответа и толерантности в организме, возможно, что именно статус витамина D может определять влияние кишечной микробиоты на иммунную систему [36]. Было показало, что уменьшение потребления витамина D коррелирует с изменениями фекального состава микрофлоры [37]. Изменения количественного и качественного состава кишечной микробиоты, приводящие к повышению бактериальных липополисахаридов, могут также влиять на экспрессию провоспалительных цитокинов, вызывая развитие хронического вялотекущего воспаления [38]. Отсутствие рецепторов витамина D приводит к снижению Т-клеток в кишечнике, что приводит к дальнейшему воспалению в ответ на обычно непатогенную бактериальную флору. Кишечные VDR также непосредственно участвуют в подавлении индуцированного бактериями ядерного фактора активации каппа В (NF-kB). Также показано, что симбиотическая бактериальная колонизация влияет как на распределение, так и на экспрессию VDR в эпителиальных клетках кишечника, способствуя динамическому взаимодействию между бактериями и рецепторам. Более того, было доказано, что кальцитриол и его аналоги инициируют дифференцировку миелоидных клеток-предшественников в макрофагах и уменьшают экспрессию ИЛ-6 путем ингибирования активации NF-kB в макрофагах [39]. Было обнаружено, что посредством смещения ДНК-связанного ядерного фактора, активированных Т-клеток, VDR в присутствии кальцитриола снижает транскрипцию генов и, таким образом, ингибирует экспрессию воспалительных цитокинов. Витамин D и ожирение Одним из клинических признаков, связанных с дефицитом витамина D является ожирение, предполагается, что данная связь может быть либо косвенной (снижается естественная 28 № 3/2014 Остеопороз и остеопатии продукция витамина D в коже под влиянием солнечного света, поскольку тучные люди носят более закрытую одежду и меньше времени проводят на солнце) или прямой (при ожирении витамин D., являющийся жирорастворимым, депонируется в большом объеме жировой ткани, что приводит к снижению его биодоступности и концентрации в плазме крови) [40]. в исследовании Arunabh S. и соавт. [41] изучена взаимосвязь между уровнем 25(ОН)Б и массовой долей жировой ткани у здоровых женщин с ИмТ от 17 до 30 кг/м2. Была установлена обратная корреляция между процентом жировой ткани и уровнем 25(ОН)Б. выявлено, что лица с избыточной массой тела и ожирением в отличие от лиц с нормальным весом нуждаются в более высоких дозах витамина D для коррекции дефицита и достижения тех же результатов лечения. Была выявлена обратная корреляция (r=-0,63, р<0,01) между уровнем 25(ОН)Б сыворотки, достигнутыми через неделю лечения, и ИмТ [42]. Адипонектин, является наиболее распространенным адипокином, играет важную роль в нивилировании атеросклероза, хронического воспаления, эндотелиального ремоделирования миокарда, и некоторых кардиометаболических факторов риска [43,44]. Низкие уровни витамина D и ади-понектина связаны с ожирением и сердечно-сосудистыми заболеваниями [45-47]. Исследования показали, что уровень витамина D напрямую связан с адипонектином, и что эта ассоциация варьирует в зависимости от индекса массы тела, становится сильнее с увеличением ИмТ [48-51]. Низкие уровни витамина D и ади-понектина ассоциированы с увеличением веса. Считается, что ассоциация витамин D - адипонектин может стать предиктором повышенного сердечно-сосудистого риска при ожирении. Указанная ассоциация выявлена у афро-американцев, так как известно, что у них более низкие уровни витамина D и адипонектина, чем у белого населения [51]. повышенный риск дефицита витамина D связан с тем, что меланин эффективно экранирует глубокие слои кожи от проникновения ультрафиолетовых лучей. при исследовании пациентов на перитонеальном диализе с дефицитом витамина D на фоне терапии холекальциферолом, несмотря значительное повышение уровня 25(OH)D не было выявлено никаких изменений уровня адипонектина [52]. Также уровни адипонектина не были связаны с витамином D и кальцием у пациентов с первичным гиперпаратиреозом [53]. Витамин D., инсулинорезистентность и углеводный обмен Связь ожирения с повышенным риском развития ССЗ и Сд 2 типа опосредована в значительной степени ИР, в развитии которой ключевую роль играет воспаление через активизацию сериновых киназ и ингибирование сигнальных путей инсулина на молекулярном уровне [54]. положительная роль витамина D была показана в исслеовании Mackawy A. и соавт [55], выявивших связь между повышением чувствительности к инсулину и увеличением уровня витамина D через усиление экспрессии инсулинового рецептора и снижении фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора. Центральную роль в деструкции ß-клеток поджелудочной железы играет иммунная система. Обнаружение VDR практически во всех клетках иммунной системы, особенно антигенпрезентирующих клетках (макрофагах и дендритных клетках) и активированных Т-клетках, привело к необходимости исследования витамина D как иммуномодулятора [18,20, 56]. кроме того, известно, что активация ядерного VDR влияет на транскрипцию, пролиферацию и дифферен-цировку клеток иммунной системы. важность витамина D в регуляции работы иммунной системы также подтверждают данные о том, что рецепторы VDR экспрессируются на активированных клетках, участвующих в процессах воспаления, а пролиферация Т-клеток подавляется кальцитриолом [21]. обзоры литературы кальцитриол подавляет созревание дендритных клеток и высвобождение ИЛ-12, ИЛ-2, INF-y и ФНОа, что вызывает деструкцию ß-клеток поджелудочной железы и развитие ИР. Также кальцитриол непосредственно влияет на пролиферацию Т-клеток и продукцию цитокинов, задерживает развитие клеток Т-хэлперов 1 и увеличивает продукцию Т-хэлперов 2, Т-регуляторных клеток. Такие его иимуномо-дуляторные эффекты могут играть роль в защите тканей-мишеней, например, ß-клеток [57]. Несколько исследований показали связь между уровнем витамина D и риском развития нарушенной толерантности к глюкозе или Сд 2 типа. выявлено, что низкие уровни витамина D играют важнейшую роль в патогенезе ИР, Сд 2 типа путем воздействия на чувствительность к инсулину в клетках-мишенях (печень, скелетные мышцы и жировой ткани), или через ухудшение функции ß-клеток [57,58]. кроме того, достаточное содержание витамина D защищает ß-клетки от иммунных атак, не только непосредственно, но и косвенно - путем воздействия на различные иммунные клетки, в том числе про-воспалительные макрофаги, дендритные клетки, и множество Т-клеток. макрофаги, дендритные клетки, Т-лимфоциты, в-лимфоциты и могут синтезировать кальцитриол [59] доказано, что нормальный уровень витамина D и адипо-нектина улучшают инсулиночувствительность тканей [60]. Также показано, что лечение витамином D улучшает чувствительность тканей к инсулину [47]. полиморфизмы гена 1альфа-гидроксилазы (CYP1alpha), влияющие на метаболизм витамина D., могут влиять на предрасположенность к Сд 2 типа. в исследовании на польской популяции, изучавшем данную взаимосвязь, различий в распределении между группами генотипов, гаплотипов и комбинаций гаплотипов обнаружено не было. Однако T-C/T-T гетерозиготная комбинация гаплотипов чаще встречалась в подгруппе пациентов с Сд 2 типа с ожирением (ИмТ> 30), чем в группе контроля (41.5% против 28.6%, р= 0,01) [61].