КОМПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ВЫЯВЛЕНИЯАЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ IL1B, IL6, IL10, TNFA ИФАКТОРА РОСТА VEGF В КАЧЕСТВЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКАРАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА

Цель исследования. Комплексный анализ прогностической значимости выявления аллельных вариантов промоторных
участков генов цитокинов в качестве генетических факторов риска развития остеопороза при сахарном диабете 2 типа.
Материалы и методы. Было обследовано 625 человек. Контрольную группу составили 375 здоровых женщин без
признаков остеопороза и сахарного диабета. С целью оценки роли генетических факторов при остеопорозе обследова-
но 250 женщин находящихся в постменопаузальном периоде, разделенные на 3 группы: первая группа - 38 пациенток с
первичным остеопорозом, вторая - 82 пациентки с остеопорозом на фоне сахарного диабета 2 типа, третья группа
- 130 пациенток с сахарным диабетом 2 типа без признаков остеопороза. Группы были сравнимы по возрасту. Ис-
следовались восемь полиморфизмов, локализованных в промоторных регионах генов интерлейкинов: TNFA в позициях
С-863А, G-308A, G-238A, IL-1B T-31C, IL-4 C-590T, IL-6 G-174C, IL-10 C-592A, VEGFA С-2578А. Анализ исследуемых по-
лиморфизмов проводился с использованием метода рестрикционного анализа продуктов амплификации.
Результаты. Нами установлено, что наличие остеопороза является дискриминирующим фактором, разделяющим
группу пациенток с сахарным диабетом по целому ряду генетических признаков. Группу этих признаков составили
комбинации из 3-х, 4-х, 5-ти и 6-ти генотипов генов цитокинов: TNFA, IL-6, IL-1B, VEGF и IL-10. В группах больных
сахарным диабетом 2 типа были проанализированы параметры, характеризующие инсулинорезистентность, эндо-
телиальную дисфункцию и воспаление. У пациентов страдающих сахарным диабетом и остеопорозом отмечено до-
стоверное повышение концентраций С-пептида, GLP-1 и снижение содержания GIP, лептина, PAI-1 и висфатина.
В данной работе впервые описана ассоциированность уровней инсулина, резистина, лептина, глюкагона и PAI-1 с
генотипами цитокинов при сахарном диабете 2 типа.
Заключение. В результате исследования установлена связь развития системного остеопороза у здоровых женщин
в постменопаузе и у пациенток с сахарным диабетом 2 типа с наличием определенными комбинациями аллельных
вариантов генов цитокинов.

остеопороз, сахарный диабет 2 типа, гены цитокинов

1. Бабич П.Н., Чубенко А.В., Лапач С.Н. Применение совре- менных статистических методов в практике клинических исследований. Сообщение третье. Отношение шансов: по- нятия, вычисление и интерпретация // Украинский медицин- ский журнал. - 2005. - №2 (46). - С. 113-119.

2. Вейр Б. Анализ генетических данных: Дискретные гене- тические признаки: Пер. с англ. - М.: Мир, 1995. - 400 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. - М.: Практика, 1998. - 459 С.

4. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознава- ния патологических процессов. - Л.: Медицина, 1983. - 296 С.

5. Картамышева Н . Н ., Чумакова О . В . Костное ремодели- рование как модель межклеточных взаимодействий // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6, №1. - С. 3-13.

6. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногене- тика. - СО РАМН .: Новосибирск. - 1999. - 250 С.

7. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Шевченко А.В. и соав. Ком- плексный анализ полиморфизма в промоторных участках генов цитокинов IL-1В T-31C, IL-6 G-174C, TNFA G-238A, TNFA G-308A, TNFA C-863A, IL-4 C-590T И IL-10 C-592А в прогнозе эффекта от лечения ревматоидного артрита // Мед. иммунология. - 2010. - №4-5. - С. 361-374.

8. Ластед Л.Б. Введение в проблему принятия решений в меди- цине. - М.: Мир, 1971. - 282 С.

9. Певницкий Л.А. Статистическая оценка ассоциаций HLA- антигенов с заболеваниями // Вестник АМН СССР . - 1998. - №7. - С. 48-51.

10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. -М.: Медиасфера. -2002. -312 С.

11. Шорников Б.С. Классификация и диагностика в биологиче- ском эксперименте. Проблема оценки и классификации ин- терьерных признаков человека -М.: Наука. -1979. -142 С.

12. Asghar T, Yoshida, Kennedy . The tumor necrosis factor-a promoter -1031C polymorphism is associated with decreased risk of endometriosis in a Japanese population.// Human Reproduction.- 2004.- Vol.19 (11).-P. 2509-514.

13. Banyasz I., Szabo Szilvia, Géza Bokodi, Ádám Vannay, Barna Vásárhelyi, András Szabó, Tivadar Tulassay and János Rigó Jr. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor in severe pre-eclampsia // Molecular Human Reproduction. - 2006. - Vol.12, No.4. - Р. 233-236.

14. Botushanov NP, Orbetzova MM. Bone mineral density and fracture risk in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus // Folia Med (Plovdiv). - 2009. - Vol.51(4). - Р. 12-7.

15. Bouma G., Crusius J.B.A., Oudkerk P.M., Kolkman J.J.et al.. Secretion of tumour necrosis factor alpha and lymphotoxin alpha in relation to polymorphisms in the TNF genes and HLA-DR alleles. Relevance for inflammatory bowel disease // Scand. J. Immunol. - 1996. - Vol.43. - P. 456- 463.

16. Bown M.J., Weston S., Horsburgh T., Nicholson M.L. et al. A comparison of methods for determining genotypes at the tumour necrosis factor-alpha-308, interleukin (IL)-1beta -3953, IL-6 -174 and IL-10 -1082/-819/-592 polymorphic loci // Int. J. Immunogenet. - 2005. - v.32(2).- P. 83-90.

17. Cantagrel A., Navaux F., Loubet-Lessonlie P. IL-1beta, IL-1 receptor antagonist, IL-4, and IL-10 gene polymorphisms // Arthr Rheum.- 1999.-Vol.42(6). - P. 1093-1100.

18. Choi E., Lee H. J., Yoo T., Chanock S.A. Common haplotype of interleukin-4 gene IL4 is associated with severe respiratory syncytial virus disease in Korean children // The Journal of Infectious Diseases. - 2002. - Vol.186. - P.1207-1211.

19. Chung H.W., Seo J.S., Hur S.E., Kim H.L. et al. Association of interleukin-6 promoter variant with bone mineral density in pre-menopausal women // J. Hum. Genet. - 2003. - v.48(5). - P. 243-248.

20. Feng D., Ishibashi H., Yamamoto S., Hosoi T. et al. Association between bone loss and promoter polymorphism in the IL-6 gene in elderly Japanese women with hip fracture // J. Bone. Miner. Metab. - 2003. - V. 21(4). - P. 225-228.

21. Fernandez-Real J.-M., Vendrell J., Richart C., et al. Platelet count and Interleukin 6 Gene polymorphism in healthy subjects // BMC Medical Genetics. - 2001. - Vol. 2(6). - P. 356-367.

22. Ferrari S.L., Garnero P., Emond S., Montgomery H. et al. A functional polymorphic variant in the interleukin-6 gene promoter associated with low bone resorption in postmenopausal women // Arthritis Rheum. - 2001. - Vol.44 (1). - P. 196-201.

23. Festa A, D'Agostino R Jr, Howard G, Mykkänen L, Tracy RP, Haffner SM. Chronic subclinical inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) // Circulation. - 2000. - Vol 4;102(1). - P. 42-47.

24. Furuta I., Kobayashi N., Fujino T., Kobamatsu Y. et al. Bone mineral density of the lumbar spine is associated with TNF gene polymorphisms in early postmenopausal Japanese women // Calcif. Tissue. Int. - 2004. - V.74(6). - P. 509-515.

25. Garnero P., Borel O., Sornay-Rendu E., Duboeuf F. et al. Association between a functional interleukin-6 gene polymorphism and peak bone mineral density and postmenopausal bone loss in women: the OFELY study // Bone. - 2002. - V. 31(1). - P. 43-50.

26. Herbert A., Liu C., Karamohamed S., Schiller J. et al. The -174 IL-6 GG genotype is associated with a reduced risk of type 2 diabetes mellitus in a family sample from the National Heart, Lung and Blood Institute's Framingham Heart Study // Diabetologia. - 2005. - V.48(8). - P. 1492-1495.

27. Hofbauer L.C., Schoppet M. Osteoprotegerin Gene Polymorphism and the Risk of Osteoporosis and Vascular Disease // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2002. - V.87 (9). - P. 4078-4079.

28. Huth C., Heid I.M., Vollmert C., Gieger C. Et al. IL6 gene promoter polymorphisms and type 2 diabetes: joint analysis of individual participants' data from 21 studies // Diabetes. - 2006. - V.55 (10). - P. 2915-2921.

29. Kristiansen O.P., Nolsøe R.L., Larsen L., Gjesing A.M. et al. Association of a functional 17beta-estradiol sensitive IL6- 174G/C promoter polymorphism with early-onset type 1 diabetes in females // Hum. Mol. Genet. - 2003. - V. 12(10). - P. 1101-1110.

30. Li HQ, Li Z, Liu Y, Li JH, Dong JQ, Gao JR, Gou CY, Li H. Association of polymorphism of tumor necrosis factor-alpha gene promoter region with outcome of hepatitis B virus infection // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol.11(33). - P. 5213-5217.

31. Mehta C.R. On computing an exact confidence interval for the common odds ratio in several 2 x 2 contingency tables / C.R. Mehta, N.R. Patel and R. Gray // JASA. - 1985. - Vol. 80. - P. 969 - 973.

32. Mencej S., Albagha O.M., Prezelj J., Kocjan T., Marc J. Tumour necrosis factor superfamily member 11 gene promoter polymorphisms modulate promoter activity and influence bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis //J. Mol. Endocrinol. - 2008. - V. 40(6). - P. 273-279.

33. Mock C.C., Lanchbury J.S., Chan D.W., Lau C.S. Interleukin-10 promoter polymorphisms in Southern Chinese patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 1998. - Vol. 41. - P. 1090 - 1095.

34. Moffett S.P., Zmuda J.M., Cauley J.A., Stone K.L. et al. Association of the G-174C variant in the interleukin-6 promoter region with bone loss and fracture risk in older women // J. Bone Miner. Res. - 2004. - V.19(10). - P. 1612- 1618.

35. Moffett S.P., Zmuda J.M., Oakley J.I., Beck T.J. et al. Tumor necrosis factor-alpha polymorphism, bone strength phenotypes, and the risk of fracture in older women // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - V.90(6). - P. 3491- 3497.

36. Olivieri F, Bonafè M, Cavallone L, Giovagnetti S, et al. The -174 C/G locus affects in vitro/in vivo IL-6 production during aging // Exp. Gerontol. - 2002. - V. 37(2-3). - P. 309-314.

37. Patino-Garcia A., Sotillo-Pineiro E., Modesto C., Sierrasesumaga L. Screening of the Tumor Necrosis Factor- Alpha gene Promoter Polymorphisms by PCR-DGGE analysis // Mutation Research Genomics. - 1999. - Vol. 406. - P. 121-125.

38. Pickup JC, Chusney GD, Thomas SM, Burt D. Plasma interleukin-6, tumour necrosis factor alpha and blood cytokine production in type 2 diabetes // Life Sci. - 2000. - Vol.8;67(3). - P. 291-300.

39. Tasker P.N., Albagha O.M., Masson C.B., Reid DM, Ralston SH. Association between TNFRSF1B polymorphisms and bone mineral density, bone loss and fracture // Osteoporos. Int. - 2004. - Vol.15 (11). - P. 903-908.

40. Utriainen T, Takala T, Luotolahti M, Rönnemaa T, Laine H, Ruotsalainen U, Haaparanta M, Nuutila P, Yki-Järvinen H. Insulin resistance characterizes glucose uptake in skeletal muscle but not in the heart in NIDDM // Diabetologia. - 1998. - Vol. 41(5). - P. 555-559.

41. Wennberg P., Nordström P., Lorentzon R., Lerner U.H., Lorentzon M. TNF-alpha gene polymorphism and plasma TNFalpha levels are related to lumbar spine bone area in healthy female Caucasian adolescents // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - V. 146(5). - P. 629-634.

42. Wu W, Wang M, Sun Z, Wang X, Miao J, Zheng Z. The predictive value of TNF-alpha and IL-6 and the incidence of macrovascular complications in patients with type 2 diabetes // Acta Diabetol. - 2010. - Vol. 21. - [E. pub ahead of print].

43. Xiao P., Liu P.Y., Lu Y., Guo Y.F. et al. Association tests of interleukin-6 (IL-6) and type II tumor necrosis factor receptor (TNFR2) genes with bone mineral density in Caucasians using a re-sampling approach // Hum. Genet. 2005. - V. 117(4). - P. 340-348.

44. Yamada Y. Association of polymorphisms of the transforming growth factor-beta1 gene with genetic susceptibility to osteoporosis // Pharmacogenetics. - 2001. - V.11 (9). - P. 765-771.

45. Zhang D., Zheng H., Zhou Y., Tang X., Yu B., Li J. Association of IL-1beta gene polymorphism with cachexia from locally advanced gastric cancer // B MC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 45-51.