Preview

Остеопороз и остеопатии

Расширенный поиск

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ «ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА»

https://doi.org/10.14341/osteo2015229-32

Полный текст:

Аннотация

Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов. Он естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания, а синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые (УФ) лучи солнечного света попадают на кожу. Как показывают отечественные и зарубежные исследования, недостаточность витамина D, как определяемая уровнями 25(OH)D менее 30 нг/мл, так и менее 20 нг/мл, имеет широкое распространение во всем мире. настоящая публикация является краткой версией утвержденных 27 февраля 2015 года клинических рекомендаций «дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика» на заседании «Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринопа-тий» в рамках VII Всероссийского диабетологического конгресса.

Для цитирования:


Пигарова Е.А. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ «ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА». Остеопороз и остеопатии. 2015;18(2):29-32. https://doi.org/10.14341/osteo2015229-32

For citation:


Pigarova E.A. SUMMARY OF CLINICAL GUIDELINES OF THE RUSSIAN ASSOCIATION OF ENDOCRINOLOGISTS VITAMIN D DEFICIENCY IN ADULTS: DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION. Osteoporosis and Bone Diseases. 2015;18(2):29-32. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo2015229-32

Клинические рекомендации утверждены 27.02.2015 на заседании «Национальным клинические рекомендации по диагностике и лечению эндокринопатий» в рамках VII Всероссийского диабетологического конгресса. Настоящая публикация является краткой версией утвержденных клинических рекомендаций, для более подробных разъяснений обратитесь к полной версии. РАБОЧАЯ ГРУППА: Руководители: Дедов И.И., профессор, академик РАН, Москва Мельниченко Г.А., профессор, академик РАН, Москва Авторы текста: Пигарова Е.А., к.м.н., Москва Рожинская Л.Я., д.м.н., профессор, Москва Белая Ж.Е., д.м.н., Москва Дзеранова Л.К., д.м.н., Москва Каронова Т. Л., д.м.н. Санкт-Петербург Ильин А.В., Москва ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ: Анциферов М.Б., д.м.н., профессор, Москва Вагапова Г.Р., д.м.н., профессор, Казань Вербовой А.Ф., д.м.н., профессор, Самара Волкова Н.И., д.м.н., профессор, Ростов-На-Дону Гринева Е.Н., д.м.н., профессор, Санкт-Петербург Догадин С.А. д.м.н., профессор, Красноярск Доскина Е.В., к.м.н., Москва Древаль А.В., д.м.н., профессор, Москва Илюхина О.Б., Оренбург Маркина Н.В., к.м.н., Москва Марченкова Л.А., к.м.н., Москва Мкртумян А.М., д.м.н., профессор, Москва Мокрышева Н.Г., д.м.н., Москва Моругова Т.В., д.м.н., Уфа Некрасова М.Р., д.м.н., профессор, Тюмень Панюшкина Г.М., к.м.н., Воронеж Середина Г.Н., Самара Суплотова Л.А., д.м.н., профессор, Тюмень Тюльпаков А.Н., д.м.н., Москва Хамнуева Л.Ю., д.м.н., профессор, Иркутск РЕЦЕНЗЕНТЫ: Алексеева Л.И., д.м.н., Москва Родионова С.С., д.м.н., проф., Москва Фадеев В.В., д.м.н., профессор, Москва Синтез и метаболизм витамина D Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов. Он естественным образом присутствует лишь в очень ограниченном количестве продуктов питания, а синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда ультрафиолетовые (УФ) лучи солнечного света попадают на кожу. Витамин D, получаемый из продуктов питания и в виде пищевых добавок, а также образующийся при пребывании на солнце, биологически инертен. Для активации и превращения в активную форму D-гормона [1,25(ОН)2Э] в организме должен пройти два процесса гидроксилирования (Рис.1). Первый этап гидроксилирования происходит в печени и превращает витамин D в 25-гидроксивитамин D [25(OH) D], также известный как кальцидиол (Рис.1). Второй этап гидроксилирования происходит преимущественно в почках (с участием фермента CYP27B1 - 1а-гидроксилазы), и его результатом является синтез физиологически активного D-гормона, 1,25-дигидроксивитамина D [1,25(OH)2D]. Уровни кальцитриола в крови определяются большей частью активностью CYP27B1 в почках, находящейся под контролем паратиреоидного гормона (ПТГ), и жёстко регулируются отрицательной обратной связью, которая замыкается ингибированием CYP27B1 высокими концентрациями самого кальцитриола и фактора роста фибробластов 23 (FGF23). Ограничению образования активной формы витамина способствует стимуляция фермента CYP24A1 (24-гидроксила-зы), который превращает кальцитриол в неактивную, водорастворимую форму кальцитроевой кислоты, в дальнейшем выводимой из организма с желчью. Биологические функции витамина D Витамин D способствует абсорбции кальция в кишечнике и поддерживает необходимые уровни кальция и фосфатов в крови для обеспечения минерализации костной ткани и предотвращения гипокальциемической тетании. Он также необходим для роста костей и процесса костного ремоделирования, т.е. работы остеобластов и остеокластов. Достаточный уровень витамина D предотвращает развитие рахита у детей и остеомаляции у взрослых, вторичного ги-перпаратиреоза. Вместе с кальцием витамин D также применяется для профилактики и в составе комплексного лечения остеопороза. Дефицит витамина D приводит к миопатии, что может проявляться мышечной слабостью, особенно в проксимальных группах мышц, трудностями при ходьбе, поддержании кровь жировая ткань Рис. 1. Метаболизм витамина D в организме и его основные биологические функции. 1/25(0H)2D активная форма И м мукомодул ирующее действие: влияние на врожденными приобретенный иммунитет Кальций-фосфорный обмен: усилениеабсорбции и реабсорбции кальция, подавление секреции паратгормона Анти прол и феративное действие: угнетение ангиогенеза, индукция апоптоза равновесия и склонностью к падениям, что закономерно увеличивает риск переломов. Согласно мнению ряда исследователей, функции витамина D не ограничены только контролем кальций-фосфор-ного обмена, он также влияет и на другие физиологические процессы в организме, включающие модуляцию клеточного роста, нервно-мышечную проводимость, иммунитет и воспаление. Экспрессия большого количества генов, кодирующих белки, участвующие в пролиферации, дифференциров-ке и апоптозе, регулируется витамином D. Многие клетки имеют рецепторы к витамину D, а в некоторых тканях присутствует собственная 1а-гидроксилаза для образования активной формы D-гормона, и они могут локально генерировать высокие внутриклеточные концентрации 1,25(OH)2D для своих собственных целей функционирования без увеличения его концентрации в общем кровотоке. Эпидемиологические данные по распространенности дефицита витамина D Недостаточность витамина D, как определяемая уровнями 25(OH)D менее 30 нг/мл, так и менее 20 нг/мл, имеет широкое распространение во всем мире. Например, распространённость уровней менее 30 нг/мл у женщин в постменопаузе составляет 50% в Тайланде и Малазии, 75% в США, 74-83,2% в России, 90% в Японии и Южной Корее. В настоящее время недостаточность, а в большей степени дефицит 25(OH)D представляют собой пандемию, затрагивающую преобладающую часть общей популяции, включая детей и подростков, взрослых, беременных и кормящих женщин, женщин в менопаузе, пожилых людей. Важно отметить, что в последней группе при наличии остеопороти-ческого перелома распространенность витамина D может достигать 100%. Такая же ситуация происходит в Российской Федерации, что может наблюдаться из различных исследований, проведенных в стране. Как и во многих странах мира, недостаточность уровней витамина D характерна для всех возрастных групп. Клинические рекомендации 1. Диагностика 1.1. широкий популяционный скрининг дефицита витамина D не рекомендуется. Скрининг на дефицит витамина D показан только пациентам, имеющим факторы риска его развития (табл. 1). (Уровень доказательности А I) 1.2. Оценка статуса витамина D должна проводиться путем определения уровня общего 25(ОЩО в сыворотке крови надежным методом. Рекомендуется проверка надежности используемого в клинической практике метода определения 25(OH)D относительно международных стандартов (DEQAS, NIST). При определении концентрации 25(OH)D в динамике рекомендуется использование одного и того же метода. Определение 25(OH)D после применения препаратов нативного витамина D в лечебных дозах рекомендуется проводить через как минимум три дня с момента последнего приема препарата. (уровень доказательности А II) Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови является лучшим индикатором для мониторинга статуса витамина D, ввиду того, что это основная форма витамина D в циркуляции, имеет длительное время полужизни порядка 2-3 недель, отражает как поступление витамина D с пищей, приемом на- Табяица 1 Группы лиц с высоким риском тяжелого дефицита витамина D, которым показан биохимический скрининг Заболевания костей Рахит Остеомаляция Остеопороз Г иперпаратиреоз Пожилые лица (>60 лет) Падение в анамнезе Низкоэнергетический перелом в анамнезе Ожирение Взрослые с ИМТ 30 кг/м2 и более Пациенты после бариатрических операций Беременные и кормящие женщины, имеющие факторы риска или не желающие принимать профилактически препараты витамина D Беременные женщины с темной кожей, ожирением, гестационным сахарным диабетом, минимальным нахождением на солнце, беременные женщины, не получающие добавки витамина D Дети и взрослые с темным оттенком кожи Жители или выходцы из Азии, Индии, Африки Хроническая болезнь почек СКФ <60 мл/мин Печеночная недостаточность стадии II-IV Синдромы мальабсорбции Воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия) Бариатрические операции Радиационный энтерит Муковисцидоз Гранулематозные заболевания Саркоидоз Туберкулез Гистоплазмоз Бериллиоз Коккцидиомикоз Прием лекарственных препаратов Глюкокортикоиды Антиретровирусные препараты Противогрибковые препараты Холестирамин Противоэпилептические препараты 30 № 2/2015 Остеопороз и остеопатии тивных препаратов витамина D, так и синтезированного в коже под воздействием УФ облучения. В настоящее время доступны несколько методов определения уровней 25(OH)D, но существует значительная вариабельность, как между различными методами, так и лабораториями, использующими одинаковые методы, что требует стандартизации метода относительно международного стандарта. DEQAS (www.deqas.org) - международная программа стандартизации определения витамина D. NIST (http: //www.nist.gov/mml/csd/vitdqap.cfm) - стандарт для определения метаболитов витамина D (SRM 972a) и калибровочный раствор для определения 25(0Н)D2+25(0H) D3 (SRM 2972). Наряду с определением 25(OH)D в крови целесообразна также оценка основных параметров фосфорно-кальциевого обмена исходно и после коррекции его уровня в крови: кальций общий, кальций ионизированный, фосфор, паратгормон в крови, кальций и креатинин в суточной моче. Также рекомендуется определение креатинина для расчета СКф. 1.3. Дефицит витамина D определяется как концентрация 25(OH)D <20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность - концентрация 25(ОНДО от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л), адекватные уровни 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л). Рекомендуемые целевые значения 25(ОЩО при коррекции дефицита витамина D - 30-60 нг/мл (75150 нмоль/л) (табл. 2). (уровень доказательности А I) Адекватные уровни витамина D жизненно важны для правильной работы эндокринной системы, не только в костной ткани, но также и во всем организме. При концентрации 25(OH)D более 30 нг/мл (75 нмоль/л) у взрослых индивидуумов достигается максимальная абсорбция кальция в кишечнике, максимально снижается уровень ПТГ, и связанная с ним мобилизация кальция из костей, оптимизируется минерализация костной ткани. Мы рекомендуем при коррекции дефицита витамина D придерживаться диапазона целевых значений 25(ОН) 30-60 нг/мл (75-150 нмоль/л), в связи с отсутствием доказательной базы по дополнительному положительному влиянию при концентрации 25(OH)D более 60 нг/мл, а также редкому превышению этих значений естественным путем у человека, даже в популяциях с высоким пребыванием на солнце. Таблица 2 Интерпретация концентраций 25(OH)D, принимаемая Российской Ассоциацией Эндокринологов * - рекомендуемый референсный интервал для лабораторий 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л) В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ 1.4. Измерение уровня 1,25(ОН)гО в сыворотке крови для оценки статуса витамина D не рекомендуется, но применимо с одновременным определением 25(ОН) D при некоторых заболеваниях, связанных с врожденными и приобретенными нарушениями метаболизма витамина D и фосфатов, экстраренальной активностью фермента 1а-гидроксилазы (например, при гранулематозных заболеваниях). (уровень доказательности А II) 2. Профилактика 2.1. Рекомендуемыми препаратами для профилактики дефицита витамина D являются колекальциферол (D3) и эргокальциферол (Dj). (уровень доказательности B I) 2.2. Лицам в возрасте 18-50 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 600800 МЕ витамина D в сутки. (уровень доказательности B I) 2.3 Лицам старше 50 лет для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 800-1000 МЕ витамина D в сутки. (уровень доказательности B I) 2.4. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина D рекомендуется получать не менее 800-1200 МЕ витамина D в сутки. (уровень доказательности B I) 2.5. Для поддержания уровня 25(OH)D более 30 нг/ мл может потребоваться потребление не менее 1500-2000 МЕ витамина D в сутки. (уровень доказательности А II) указанные поддерживающие дозы нативных препаратов витамина D, определяются как профилактические относительно снижения концентрации 25(OH)D в крови менее 30 нг/ мл и резкого подъема показателя не наблюдается, поэтому они подходят для постоянной терапии и не требуют коррекции/отмены даже в условиях активного пребывания на солнце. На фоне приема профилактических и поддерживающих доз витамина D контроль 25(OH)D в крови целесообразно проводить каждые 6-12 месяцев, что связано, прежде всего, опасениями снижения его уровня ниже целевых значений, чем повышения выше рекомендуемых. 2.6. При заболеваниях/состояниях, сопровождающихся нарушением всасывания/метаболизма витамина D (Таб. 5), рекомендуется прием витамина D в дозах в 2-3 раза превышающих суточную потребность возрастной группы. (уровень доказательности B I) 2.7. Без медицинского наблюдения и контроля 25(ОН) D в крови не рекомендуется назначение доз витамина D более 10 000 МЕ в сутки на длительный период (> 6 месяцев). (уровень доказательности B I) 3. Лечение 3.1. Рекомендуемым препаратом для лечения дефицита витамина D является колекальциферол (D3) (табл. 3) (уровень доказательности А I) Таблица 3 Препараты колекальциферола Торговое название препарата колекальциферола Форма выпуска Содержание препарата в одной капле* Вигантол Масляный раствор 200 000 МЕ во флаконе-капельнице 10 мл (20 000 МЕ (500 мкг) в 1 мл) около 500 МЕ** Аквадетрим Водный раствор 150 000 Ме во флаконе-капельнице 10 мл (15 000 МЕ (375 мкг) в 1 мл) около 500 МЕ *-NB! Объем капель и, таким образом, доза препарата, содержащегося в одной капле, зависят от многих факторов (характер растворителя (водный или масляные раствор), температура раствора, тип пипетки/встроенной капельницы, колебаний пузырька при отмеривании дозы и др.). ** - NB! Ранее в инструкции к препарату Вигантол указывалась доза 667МЕ колекальциферола в одной капле масляного раствора препарата. Классифика ция уровни 25(OH) D в крови нг/мл (нмоль/л) Клинические проявления Выраженный дефицит витамина D < 10 нг/мл (< 25 нмоль/л) Повышенный риск рахита, остеомаляции, вторичного гиперпа-ратиреоза, миопатии, падений и переломов Дефицит витамина D < 20 нг/мл (< 50 нмоль/л) Повышенный риск потери костной ткани, вторичного гиперпа-ратиреоза, падений и переломов Недостаточность витамина D > 20 и <30 нг/мл (>50 и <75 нмоль/л) Низкий риск потери костной ткани и вторичного гиперпара-тиреоза, нейтральный эффект на падения и переломы Адекватные уровни витамина D >30 нг/мл* (>75 нмоль/л) Оптимальное подавление пара-тиреоидного гормона и потери костной ткани, снижение падение и переломов на 20% уровни с возможным проявлением токсичности витамина D >150 нг/мл (>375 нмоль/л) Гиперкальциемия, гиперкаль-циурия, нефрокальциноз, кальцифилаксия 31 В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ № 2/2015 Остеопороз и остеопатии 3.2. Лечение дефицита витамина D (уровень 25(OH)D в сыворотке крови <20 нг/мл) у взрослых рекомендуется начинать с суммарной насыщающей дозы колекальци-ферола 400 000 МЕ с использованием одной из предлагаемых схем, с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (табл. 4). (Уровень доказательности B I) 3.3. Коррекция недостаточности витамина D (уровень 25(OH)D в сыворотке крови 20-29 нг/мл) у пациентов из групп риска костной патологии рекомендуется с использованием половинной суммарной насыщающей дозы колекальциферола равной 200 000 МЕ с дальнейшим переходом на поддерживающие дозы (табл. 4) (Уровень доказательности B II) Таблица 4 Схемы лечения дефицита и недостаточности витамина D 1 Доза колекальциферола Примеры схем лечения* Коррекция дефицита витамина D (при уровне 25(OH)D менее 20 нг/мл) 1 50 000 МЕ еженедельно в течение 8 недель внутрь Вигантол**: 100 капель в неделю или по 50 капель 2 раза в неделю Аквадетрим: 100 капель в неделю или по 50 капель 2 раза в неделю 2 200 000 МЕ ежемесячно в течение 2 месяцев внутрь Вигантол: 10 мл (1 флакон) внутрь 1 раз в месяц - 2 месяца 3 150 000 МЕ ежемесячно в течение 3 месяцев внутрь Аквадетрим: 10 мл (1 флакон) внутрь 1 раз в месяц - 3 месяца 4 7 000 МЕ в день - 8 недель внутрь Вигантол**: 14 капель в день -8 недель Аквадетрим: 14 капель в день - 8 недель Коррекция недостатка витамина D (при уровне 25(OH)D 20-29 нг/мл) 1 50 000 МЕ еженедельно в течение 4 недель внутрь Вигантол**: 100 капель в неделю или по 50 капель 2 раза в неделю Аквадетрим: 100 капель в неделю или по 50 капель 2 раза в неделю 2 200 000 МЕ однократно внутрь Вигантол **: 10 мл (1 флакон) внутрь 3 150 000 МЕ однократно внутрь Аквадетрим: 10 мл (1 флакон) внутрь 4 7 000 МЕ в день - 4 недели внутрь Вигантол**: 14 капель в день -4 недели Аквадетрим: 14 капель в день - 4 недели Поддержание уровней витамина D > 30 нг/мл 1 1000-2000 МЕ ежедневно внутрь Вигантол**/Аквадетрим 2 -4 капли в сутки 2 6000-14 000 МЕ однократно в неделю внутрь Вигантол**/Аквадетрим 15-30 капель однократно в неделю *, ** - см. соответствующие примечания к таблице 3. Таблица 5 Возрастные нормы потребления кальция Возрастная группа Норма потребления элементарного кальция (мг) Дети до 3 лет 700 Дети от 4 до 10 лет 1000 Дети от 10 до 13 лет 1300 Подростки от 13 до16 лет 1300 Лица старше 16 лет и до 50 1000 Женщины в менопаузе или старше 50 лет 1000-1200 Беременные и кормящие грудью женщины 1000-1300 3.4. У пациентов с ожирением, синдромами мальаб-сорбции, а также принимающих препараты, нарушающие метаболизм витамина D, целесообразен прием высоких доз колекальциферола (6 000-10 000 МЕ/сут) в ежедневном режиме. (Уровень доказательности B II) Контроль уровня 25(OR)D в крови целесообразен после окончания прима насыщающих доз колекальциферола и каждые 6-12 месяцев приема поддерживающих доз витамина D. 4. Дополнительные рекомендации 4.1. Всем лицам рекомендуется адекватное возрасту потребление кальция с пищей. При недостаточном потреблении кальция с продуктами питания необходимо применение добавок кальция для обеспечения суточной потребности в этом элементе. (табл. 5) (Уровень доказательности А I) 4.2. Мы рекомендуем применение активных метаболитов витамина D и их аналогов у пациентов с установленным нарушением метаболизма витамина D по абсолютным и относительным показаниям (табл. 6). Активные метаболиты витамина D и их аналоги могут назначаться только под врачебным контролем уровней кальция в крови и моче. В виду потенциальной возможности развития гиперкальциемии/ гиперкальциурии, с осторожностью следует назначать активные метаболиты витамина D и их аналоги одновременно с препаратами нативного витамина D, содержащими дозу колекальциферола выше профилактической (более 800-1000 МЕ в сутки). (Уровень доказательности А I) К активным метаболитам и аналогам витамина D относят кальцитриол и альфакальцидол. Ввиду значительно более высокой стоимости и необходимости мониторирования кальциемии и кальциурии не рекомендуется использование этих препаратов в тех случаях, когда возможно эффективное применение нативного витамина D. Применение данных препаратов не влияет на концентрацию 25(OR)D в крови. Таблица 6 Показания к назначению активных метаболитов витамина D Абсолютные Относительные Терминальная хроническая почечная недостаточность Гипопаратиреоз Псевдогипопара-тиреоз Выраженная гипокальциемия Хроническая болезнь почек с СКФ менее 60 мл/мин Возраст старше 65 лет Высокий риск падений у пожилых пациентов Прием препаратов, нарушающих метаболизм витамина D В комбинированной терапии остеопороза, если предшествующее лечение антирезорб-тивным препаратом в сочетании с нативными формами витамина D не было достаточно эффективным

Об авторе

Е А Пигарова
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ
к.м.н., в.н.с. отделения нейроэндокринологии и остеопатий


Для цитирования:


Пигарова Е.А. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ «ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D У ВЗРОСЛЫХ: ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА». Остеопороз и остеопатии. 2015;18(2):29-32. https://doi.org/10.14341/osteo2015229-32

For citation:


Pigarova E.A. SUMMARY OF CLINICAL GUIDELINES OF THE RUSSIAN ASSOCIATION OF ENDOCRINOLOGISTS VITAMIN D DEFICIENCY IN ADULTS: DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION. Osteoporosis and Bone Diseases. 2015;18(2):29-32. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo2015229-32

Просмотров: 378


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-2680 (Print)
ISSN 2311-0716 (Online)