Preview

Остеопороз и остеопатии

Расширенный поиск

Эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек

https://doi.org/10.14341/osteo9879

Полный текст:

Аннотация

Обоснование: на начальных стадиях хронической болезни почек (ХБП) основным патогенетическим звеном минерально-костных нарушений является снижение концентрации кальцитриола. Поддержание уровня витамина D и паратиреоидного гормона в пределах целевых значений снижает частоту развития сердечно-сосудистых, костных и почечных осложнений.


Цель: оценить эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) у пациентов с ХБП 2-4 стадии в реальной клинической практике.


Методы: обсервационное проспективное исследование для выявления эффективности и безопасности коррекции ВГПТ у 54 пациентов с ХБП. Первый этап (16 недель) – компенсация субоптимальных уровней 25-гидроксикальциферола (25(ОН)D); при сохранении ВГПТ – продление терапии до 24 недель. Второй этап (16 недель) – лечение колекальциферол-резистентного ВГПТ сочетанием колекальциферола с парикальцитолом. Всем пациентам определялись уровни 25(OH)D, общего кальция, альбумина, фосфора, креатинина крови, паратиреоидного гормона (ПТГ) и суточной экскреции кальция.


Результаты: через 8 недель терапии колекальциферолом в насыщающей дозе дефицит 25(ОН)D был компенсирован, однако у 78% пациентов сохранялся ВГПТ. Через 16 недель терапии ПТГ снизился значительно, однако достоверно только у пациентов с ХБП 2 (на 19,2%, р <0,01) и 3 (на 31%, р <0,05) стадии, в отличие от ХБП 4 стадии (на 17%, р >0,05). ВГПТ сохранялся у 17 пациентов (31,5%). Через 24 недель терапии нормализация ПТГ выявлена у всех пациентов с ХБП 2-й, у 15 (79%) – 3-й и только у 9 (50%) – 4-й стадии. Терапия колекальциферолом не оказала отрицательного влияния на уровень креатинина, кальция, фосфора сыворотки крови и суточной экскреции кальция.


Через 24 недель у пациентов с колекальциферол-резистентным ВГПТ (n=13) начата комбинированная терапия колекальциферолом и парикальцитолом. Уровень ПТГ снизился с исходного 149.1 ± 13.4 пг/мл до 118.2 ± 14.1 пг/мл через 8 недель, и до 93.1 ± 9.7 пг/мл (р < 0,05) через 16 недель терапии без эпизодов гиперкальциемии, гиперфосфатемии и гиперкальциурии. Компенсация ВГПТ достигнута у всех пациентов с 3-й и у 8 из 9 пациентов с 4-й стадией ХБП. Некомпенсированный пациент нуждался в увеличении дозы парикальцитола.


Заключение: данные литературы и собственный опыт указывают важность коррекции дефицита витамина D с целью профилактики или нормализации повышенных концентраций ПТГ на ранних стадиях, поскольку существуют ограничения эффективности нативных форм на поздних стадиях ХБП. Колекальциферол-резистентный ВГПТ хорошо компенсируется сочетанием колекальциферола и парикальцитола.

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. Эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):12-22. https://doi.org/10.14341/osteo9879

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrisheva N.G. The effectiveness of nutritional vitamin D supplementation and selective vitamin D receptor agonists treatment on secondary hyperparathyroidism in chronic kidney diseases patients. Osteoporosis and Bone Diseases. 2018;21(2):12-22. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo9879

ОБОСНОВАНИЕ

Распространенность недостаточности и дефицита витамина D в настоящее время можно считать пандемией – как среди детей, так и среди взрослого населения. Основной причиной дефицита Витамина D является недостаточная инсоляция. особенно у лиц молодого возраста, и значительно меньшее образование витамина D в коже у пожилых под воздействием ультрафиолетового излучения. Дефицит витамина D также развивается при недостаточном поступлении его с пищей. Выявлено, что в группу риска неадекватного потребления витамина D входит около половины земного населения [1]. Дополнительный вклад в распространенность субоптимальных уровней витамина D вносят различные препараты и заболевания, влияющие на его метаболизм. Дефицит витамина D широко распространен у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), и связан с развитием вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) и неблагоприятными клиническими исходами. В связи с этим, рабочие группы и клинические рекомендации по минерально-костным нарушениям предлагают исследовать концентрации 25(OH)D у всех пациентов с ХБП, особенно начиная с 3-й стадии, и инициировать лечение при субоптимальных уровнях [2–7]. Сложность заключается в том, что не во всех клинических рекомендациях указывается пороговое значение 25(OH)D для начала лечения и его оптимальные целевые значения при наличии ХБП. Сравнительные характеристики международных рекомендаций, таких как K/DOQI (инициативы качества лечения заболеваний почек, 2003 г.) [5]; KDIGO (инициативы по улучшению глобальных исходов ХБП, 2009 и 2017г.) [6] и ERBP (рабочей группы европейских нефрологов, 2010 г.) [7], по определению и инициации лечения при субоптимальных уровнях 25(OH)D у пациентов с ХБП представлены в таблице 1.

Таблица 1. Сравнение рекомендаций по определению и инициации лечения при недостаточности/дефиците 25(OH)D при хронической болезни почек

 

KDOQI, 2003

ERBP, 2010

KDIGO, 2017

Популяция пациентов для исследования 25(OH)D

ХБП 3 и 4 стадий, если ПТГ выше целевого диапазона

ХБП 3 и 4 стадий

ХБП 3-5D и 1-5T* стадий

Пороговое значение 25(OH)D для вмешательства

30 нг/мл

12,5 нг/мл

нет

Методы коррекции 25(OH)D

При 25(OH)D менее 5 нг/мл пероральный прием эргокальциферола в дозе 50.000 МЕв неделю в течение 12 недель, затем 50.000 МЕ в месяц в течение 3 месяцев;

При 25(OH)D 5-15 нг/мл прием 50.000 МЕ в неделю в течение 4 недель, затем 50.000 МЕ в месяц в течение 5 месяцев;

При 25(OH)D 16-30 нг/мл, прием 50.000 МЕ в месяц в течение 6 месяцев.

Рекомендуется использовать колекальциферол или другие аналоги 25(OH)D; конкретная стратегия лечения не указана.

Рекомендуются стратегии лечения, используемые в общей популяции; Никаких конкретных рекомендаций для использования колекальциферола или эргокальциферола нет.

*Примечание: ХБП – хроническая болезнь почек; 5D – диализная стадия ХБП; 1-5Т – посттрансплантационные стадии хронической болезни почки

Таким образом, на сегодняшний день руководство клинической практики KDIGO от 2017 года, рекомендует лечение дефицита и недостаточности витамина D абсолютно на всех стадиях ХБП, включая этап заместительной почечной терапии хроническим диализом, а также после проведения трансплантации почки, с использованием стратегий лечения, рекомендованных для населения в целом [6]. В предыдущих рекомендациях KDIGO от 2009 года, дефицит и недостаточность витамина D у реципиентов почки были определены как менее 40 нмоль/л (16 нг/мл) и 40–75 нмоль/л (16–30 нг/мл), соответственно [8], что в целом не отличается от градаций для населения в целом.

В клинических исследованиях показано, что как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП 3–5 стадий (включая диализную) назначение лечебных доз колекальциферола не сопровождается развитием гиперкальциемии и другими побочными эффектами. Однако также показано, что назначение нативных форм витамина D не всегда, особенно у пациентов начиная с ХБП 3 стадии, положительно влияет на компенсацию ВГПТ (таблицы 1–5). Следовательно, целесообразно ввести в рекомендации начало лечения неоптимальных уровней 25(ОН)D уже на ранних стадиях ХБП, начиная с 1-й стадии.

Таблица 2. Влияние Колекальциферола на уровни 25(OH)D и паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 2–4 стадий

Автор,

Год

Тип исследования

Количество пациентов

Колекальциферол; кумулятивная доза

Длительность

25(ОН)D, нг/мл

исход

25(ОН)D, нг/мл

конец

ПТГ, пг/мл

исход

Динамика ПТГ, пг/мл

Dogan и соавт., 2008г [10]

РКИ

40 ХБП 3–4

300.000 МЕ однократно

Плацебо

4 нед.

8,5

6,8

17,8

7,2

368

273

Снижение

(-89, р<0,001)

Повышение (+15, р<0,004)

Oksa и соавт., 2008г [11]

РКИ

25 ХБП 2;

45 ХБП 3;

17 ХБП 4

5.000 МЕ/нед.

(240.000 МЕ)

48 нед.

15

28

63

Снижение

(-15, р<0,001)

Alvarez и соавт., 2012г [12]

РКИ

21 ХБП 2;

25 ХБП 3–4

50.000 МЕ/нед. в течение 12 нед., далее 50.000 МЕ через неделю в течение 40 нед.

(1.600.000 МЕ)

52 нед.

26,7

40,3

89

Снижение к 12 нед.
(-19, р=0,01);

Нет достоверного снижения к 52 нед. (-14)

Cupisti и соавт., 2015г [13]

Проспективное когортное

100 ХБП 2–4

10.000 МЕ/нед.

(480.000 МЕ)

48 нед.

12,3

22,4

135

Снижение

(-17, р<0,05)

Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ХБП – хроническая болезнь почек

Таблица 3. Влияние Эргокальциферола на уровни 25(OH)D и паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 3–5 стадий

Автор,

Год

Тип исследования

Количество пациентов

Эргокальциферол;

кумулятивная доза

Длительность

25(ОН)D, нг/мл

исход

25(ОН)D, нг/мл

конец

ПТГ, пг/мл

исход

Динамика ПТГ, пг/мл

Zisman и соавт., 2007г [14]

Проспективное когортное

24 ХБП 3

28 ХБП 4

При 25(OH)D <15 нг/мл 50.000 МЕ/нед. в течение 1 мес.; далее 50.000 МЕ/мес. в течение 3 мес.; далее 1200 МЕ/сут.

При 25(OH)D 15–25 нг/мл 50.000 МЕ/нед. в течение 1 мес.; далее 1200 МЕ/сут.

При 25(OH)D >25 нг/мл 1200–2000 МЕ/сут.

7,4 мес.

(ХБП 3)

20,3

(ХБП 3)

31,6

(ХБП 3)

154

Снижение

(-24, р=0,04)

Gravesen и соавт., 2013г [15]

Рандомизированное

43 ХБП 3–5

50.000 МЕ/нед

6 нед.

25,1

51,6

180

Нет достоверного снижения (-12)

Thimachai и соавт.,2015г [16]

РКИ

68 ХБП 3–4

Двойная доза, рекомендуемая KDOQI, 2003г.

8 нед.

21

33,4

91

Снижение
(-15, р=0,02)

Susantitaphong и соавт.,2017г [17]

РКИ

68 ХБП 3–4

40.000 МЕ/нед.

12 нед.

15,9

30,6

85

Нет достоверного изменения (+1)

Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ХБП – хроническая болезнь почек

Таблица 4. Сравнительное влияние Коликальциферола/Эргокальциферола на уровни 25(OH)D и паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 3-5 стадий

Автор,

Год

Тип исследования

Количество пациентов

Колекальциферол, Эргокальциферол; кумулятивная доза

Длительность

25(ОН)D, нг/мл исход

25(ОН)D, нг/мл конец

ПТГ, пг/мл исход

Динамика ПТГ, пг/мл

Wetmore и соавт., 2016г [18]

РКИ

44 ХБП 3-5

Колекальциферол 50.000 МЕ/нед. (600.000 МЕ) Эргокальциферол 50.000 МЕ/нед. (600.000 МЕ)

12 нед.

20,9

20,5

45,0

30,7

77

149

Снижение (-15, р=0,02 между группами)

Нет достоверной динамики (+2)

Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ХБП – хроническая болезнь почек

Таблица 5. Влияние Колекальциферола на уровни 25(OH)D и паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 5 диализной стадии

Автор,

Год

Тип исследования

Количество пациентов

Колекальциферол; кумулятивная доза

Длительность

25(ОН)D, нг/мл исход

25(ОН)D, нг/мл конец

ПТГ, пг/мл исход

Динамика ПТГ, пг/мл

Tokmak и соавт., 2008г [19]

Проспективное когортное

64

20.000 МЕ/нед. (720.000 МЕ)

36 нед.

6,7

31,8

211

Нет достоверной динамики (-5)

Jean и соавт., 2009г [20]

Проспективное когортное

107

100.000 МЕ/мес. (1.500.000 МЕ)

60 нед.

12,8

42,4

294

Снижение

(-104, р<0,05)

Armas и соавт., 2012г [21]

РКИ

42

10.333 МЕ/нед. (154.995 МЕ)

Плацебо

15 нед.

13,3

15,2

36,9

15,7

174

126

Нет достоверной динамики (-25,7)

Нет достоверной динамики (-8,3)

Hewitt и соавт., 2013г [22]

РКИ

60

10.333 МЕ/нед. (154.995 МЕ)

Плацебо

24 нед.

18

16

35

16

335

222

Нет достоверной динамики Нет достоверной динамики

Dusilova-Sulkova и соавт., 2015г [23]

Проспективное когортное

34

5.000 МЕ/нед. (75.000 МЕ)

15

7,4

27,5

205

Снижение

(-34, р=0,05)

Zitt и соавт., 2015г [24]

Проспективное когортное

44 ПГД 12 ПД

100 МЕ на кг веса в нед. Средняя недельная доза 7603 МЕ (200.000 МЕ)

26 нед

9,9

26,1

362

Снижение

(-65, р=0,001)

Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ХБП – хроническая болезнь почек, ПГД – программный гемодиализ, ПД – перитонеальный диализ.

В 2012 году опубликованы данные первого долгосрочного (≥ 1 года), двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования терапии колекальциферолом в дозе 50.000 МЕ в неделю в течение 12 недель с последующим уменьшением дозы до 50.000 МЕ каждые две недели в течение 40 недель у пациентов с ранними стадиями (2 и 3) ХБП [9]. В ходе исследования выявлено, что пероральный прием колекальциферола в вышеуказанной дозе является безопасным и достаточным для поддержания нормальной концентрации 25(OH)D в сыворотке, а также для предотвращения недостаточности витамина D. Через год лечения выявлено достоверное снижение уровня ПТГ у пациентов с ВГПТ, по сравнению с плацебо. Вторая цель исследования заключалась в определении влияния колекальциферола на артериальное давление и уровень ФРФ-23, однако положительного влияния препарата на эти параметры найдено не было.

В литературе продемонстрирован положительный опыт применения колекальциферола (5000 МЕ в неделю) с селективным агонистом рецепторов витамина D (парикальцитолом) у пациентов с ВГПТ без повышения уровней кальция и фосфора в крови [31]. Синтезированный в 1985 г. парикальцитол, по сравнению с неселективными препаратами витамина D, хорошо снижает синтез ПТГ, в меньшей степени влияя на абсорбцию кальция за счет сниженной афинности к рецепторам витамина D кишечника. В экспериментальной работе на крысах парикальцитол оказался в 10 раз менее активным, чем кальцитриол в отношении абсорбции кальция в кишечнике и мобилизации кальция из костной ткани [32]. Применение парикальцитола также не оказывает воздействия на экскрецию кальция с мочой, что очень важно для пациентов с ХБП [33]. Первоначально парикальцитол применялся только у диализных пациентов и внутривенно. Создание препарата в виде капсул для приема внутрь и. разрешение ее использования у пациентов, начиная с 3-й стадии ХБП, существенно расширило область его применения.

Согласно инструкции по применению парикальцитола, стартовая доза в капсулах определяется исходным уровнем ПТГ. При уровне ПТГ менее 500 пг/мл начальная доза препарата составляет 1 мкг 1 раз в день ежедневно или по 2 мкг 3 раза в неделю. Максимальная безопасная разовая доза в клинических исследованиях составила 32 мкг.

Несмотря на наличие данных о схожести профиля терапевтического действия препарата при разных режимах дозирования, в исследовании H. Abboud и соавт. [34] выявлено, что при назначении парикальцитола пациентам 3–4 стадии ХБП наблюдается достоверно более выраженное снижение ПТГ при ежедневном приеме, по сравнению с приемом препарата 3 раза в неделю.

Необходимо отметить, что большинство исследований по ведению пациентов с минерально-костными нарушениями при ХБП были проведены в США и странах Западной Европы, и только ограниченные данные доступны за пределами этих стран. Мы начали собственное наблюдение чтобы продемонстрировать реальную клиническую практику ведения пациентов с ВГПТ при ХБП.

ЦЕЛЬ

Оценить эффективность и безопасность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек 2–4-й стадии в реальной клинической практике.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное проспективное неконтролируемое исследование для выявления эффективности и безопасности коррекции ВГПТ у 54 пациентов с ХБП 2 – 4 стадии. Исследование состоит из:

  • фазы скрининга,
  • фазы коррекции субоптимальных уровней 25(ОН)D и ВГПТ,
  • фазы лечения колекальциферол-резистентного ВГПТ.

На первом этапе исследования перед началом лечения проводился скрининг пациентов, направленный на верификацию соответствия всем критериям включения/исключения, проведен сбор анамнеза и клинико-лабораторное обследование. Все пациенты, успешно прошедшие период скрининга, были разделены на 3 группы (ХБП 2, 3 и 4 стадии), согласно скорости клубочковой фильтрации.

Всем пациентам исходно, через 8, 16, 24 и 40 недель определялись уровни 25(OH)D, общего кальция, альбумина, фосфора, креатинина крови, паратиреоидного гормона (ПТГ) и суточной экскреции кальция.

Критерии соответствия

Критерии включения:

  • ВГПТ на фоне ХБП 2–4-й стадии;
  • Мужчины и женщины возраст от 30 до 70 лет.

Критерии невключения:

  • Сердечная недостаточность III и IV ФК по NYHA;
  • Психические заболевания, которые ограничивают адекватное сотрудничество;
  • Онкологические заболевания, в том числе в ана­мнезе;
  • Заболевания желудочно-кишечного тракта (печеночная недостаточность, мальабсорбция, хроническая диарея).
  • Уровень фосфора более 2,0 ммоль/л и кальция скорректированного на альбумин менее 2,0 ммоль/л и более 2,55 ммоль/л в сыворотке крови (в двух анализах подряд);
  • Уровень ПТГ ниже референсного диапазона для каждой стадии ХБП;
  • Прием препаратов витамина D и кальция, фосфатснижающих препаратов, антиостеопоротических препаратов, препаратов влияющих на метаболизм витамина D, кальцимиметиков как минимум 6-ти месяцев до включения в исследование

Критерии исключения:

  • Острый инфаркт миокарда;
  • Острое нарушение мозгового кровообращения;
  • Гиперфосфатемия на минимальных дозах препарата (уровень фосфора в сыворотке крови более 2,0 ммоль/л в двух анализах подряд)
  • Гиперкальциемия на минимальных дозах препарата (в двух анализах подряд)
  • Супрессия уровня паратиреоидного гормона на минимальных дозах препарата (в двух анализах подряд)

Условия проведения

В исследование были включены пациенты, проживающие в Москве и Московской области.

Продолжительность исследования

Фаза компенсации субоптимальных уровней 25(ОН)D и коррекции ВГПТ – основной период наблюдения – 16 недель. При сохранении ВГПТ – продление приема колекальциферола до 24 недель. Через 24 недели, при наличии колекальциферол-резистентного ВГПТ – фаза лечения колекальциферол-резистентного ВГПТ комбинацией колекальциферола и селективного агониста рецепторов витамина D (парикальцитола), период наблюдения – 16 недель.

Описание медицинского вмешательства

С целью компенсации субоптимальных уровней 25(ОН)D использовались стратегии лечения, рекомендованные для населения в целом, с применением насыщающих доз колекальциферола с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию. Учитывая вышеописанные исследования, было решено продлить период назначения насыщающих доз с целью оценки безопасности и эффективности терапии. При субоптимальных уровнях рекомендуемая доза колекальциферола составила 50.000 МЕ в неделю: при дефиците 25(ОН)D в течение 12 недель, при его недостаточности – в течение 8 недель, с дальнейшим переходом на 14.000 МЕ в неделю. Через 16 недель терапии при наличии резистентного ВГПТ на фоне компенсации субоптимальных уровней 25(ОН)D, недельная доза колекальциферола была увеличена с 14.000 МЕ до 30.000 МЕ, период наблюдения – 8 недель.

При отсутствии эффективности после 24 недель терапии колекальциферолом и формировании колекальциферол-резистентного ВГПТ рекомендован совместный прием колекальциферола в недельной дозе 7000 МЕ и парикальцитола по 1 мкг 1 раз в день, ежедневно в течение 16 недель.

Основной исход исследования

Конечная точка исследования – нормализация показателей 25(ОН)D и ПТГ без отрицательного влияния на уровень кальция, фосфора сыворотки крови и суточной экскреции кальция.

Дополнительные исходы исследования

Оценка креатинина и скорости клубочковой фильтрации на фоне терапии.

Методы регистрации исходов

Для регистрации основных и дополнительных исходов исследования использовались гормональный, биохимический анализ крови и мочи.

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы одобрено ЛЭК ФГБУ «Эндокринологический научный центр». Выписка из протокола №2 от 10.02.16.

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (ВЕРСИЯ 6). Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD). Сравнение независимых выборок выполняли с помощью критерия Манна-Уитни. Статистически значимым считали значения критериев и коэффициентов, соответствующие р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

Пациенты, включенные в исследование, были разделены на три группы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (таблица 7). В группу ХБП 2 стадии вошли 17, ХБП 3 стадии – 19 и ХБП 4 стадии – 18 пациентов. Из таблицы 7 видно, что медиана концентрации 25(ОН)D ниже референсного диапазона у всех пациентов. При этом у большинства (64,7%; 80,95% и 84,2% с ХБП 2, 3 и 4 стадии, соответственно) диагностирован дефицит витамина D. Медиана сывороточного общего кальция, скорректированного на уровень альбумина и фосфора, а также суточной экскреции кальция были в пределах референсного диапазона во всех группах.

Таблица 6. Влияние Эргокальциферола на уровни 25(OH)D и паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 5 диализной стадии

Автор, Год

Тип исследования

Количество пациентов

Эргокальциферол; кумулятивная доза

Длительность

25(ОН)D, нг/мл исход

25(ОН)D, нг/мл

конец

ПТГ, пг/мл исход

Динамика ПТГ, пг/мл

Shirazian и соавт., 2013г [25]

РКИ

50 ПГД

50.000 МЕ/нед. (600.000 МЕ)

Плацебо

12 нед.

19,7

15,3

38,7

16,7

288

313

Нет достоверной динамики (+17)

Нет достоверной динамики (-1)

Bhan и соавт., 2015г [26]

РКИ

105 ПГД

50.000 МЕ/нед. (600.000 МЕ)

50.000 МЕ/мес. (150.000 МЕ)

Плацебо

12 нед.

21,8

22,3

21,7

48,5

38

28

265

253

249

Нет динамики

Нет динамики

Нет динамики

Miskulin и соавт., 2016г [27]

РКИ

276 ПГД

При 25(OH)D <15 нг/мл – 50.000 МЕ/нед. (1.200.000 МЕ)

При 25(OH)D 16–30 нг/мл – 50.000МЕ/нед в течение 12 недель, далее 50.000 МЕ/мес. (750.000 МЕ)

Плацебо

24 нед.

16,0

16,9

39,2

17,5

425

439

Нет достоверной динамики (+58)

Нет достоверной динамики (-24)

Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ХБП – хроническая болезнь почек, ПГД – программный гемодиализ

Таблица 7. Характеристики пациентов, включенных в исследование

Параметр

ХБП 2 ст.

ХБП 3 ст.

ХБП 4 ст.

количество пациентов

17

19

18

возраст, лет

50,3±10,5

49,6±8,9

56,7±9,6

25(OH)D, нг/мл

17,3±6,8

15,8±5,9

12,6±5,7

дефицит 25(OH)D, n (%)

11 (64,7)

17 (80,95)

16 (84,2)

ПТГ, пг/мл

78,1±10,8

99,6±19,3

185,3±31,2

скоррСа, ммоль/л

2,35±0,04

2,23±0,09

2,19±0,04

фосфор, ммоль/л

1,1±0,08

1,25±0,05

1,39±0,07

креатинин, мкмоль/л

79,3±4,1

121±5,8

189,3±7,8

кальций суточной мочи, ммоль/сут

4,7±0,08

3,4±0,05

2,39±0,07

Примечание: скоррСа – сывороточный общий кальций, скорректированный на уровень альбумина

Основные результаты исследования

На фоне терапии колекальциферолом в насыщающей дозе в течение 8 недель наблюдалось успешное восполнение дефицита витамина D без отрицательного влияния терапии на уровни сывороточного кальция, фосфора и суточной экскреции кальция во всех исследуемых группах (таблица 8). Также не зафиксировано ухудшения функции почек на фоне проводимой терапии. Выявлено снижение уровня ПТГ, однако динамика была клинически недостоверной, и у большинства пациентов (78%) сохранялся ВГПТ. После 8 недель лечения, терапия была продолжена по вышеуказанной схеме до суммарных 16 недель (таблица 9).

Таблица 8. Характеристики пациентов, на фоне терапии колекальциферолом исходно и через 8 недель лечения

ХБП 2 ст,

ХБП 3 ст,

ХБП 4 ст,

25(OH)D, нг/мл,

Исходно/через 8 недель

17,3±6,8

28,3±5,7

р <0,05

15,8±5,9

24,9±4,4

р <0,05

12,6±5,7

24,1±4,2

р <0,05

Сывороточный общий кальций, скорректированный на уровень альбумина, ммоль/л

Исходно/через 8 недель

2,35± 0,04

2,33± 0,07

р >0,05

2,23±0,09

2,26± 0,08

р >0,05

2,19±0,04

2,21± 0,02

р >0,05

Кальций в суточной моче, ммоль/сут

Исходно/через 8 недель

4,7±0,08

4,84± 0,09

р >0,05

3,4±0,05

3,5±0,04

р >0,05

2,39±0,07

2,42± 0,06

р >0,05

Сывороточный фосфор, ммоль/л

Исходно/через 8 недель

1,1±0,08

1,02± 0,07

р >0,05

1,25± 0,05

1,29± 0,06

р >0,05

1,39±0,07

1,38± 0,05

р <0,05

Креатинин крови, мкмоль/л

Исходно/через 8 недель

79,3±4,1

80,1±3,2

р >0,05

121±5,8

120,4± 6,6

р >0,05

189,3±7,8

188,2± 8,9

р >0,05

ПТГ, пг/мл

Исходно/через 8 недель

78,1± 18,3

70,3± 19,9

р >0,05

99,6±19,3

84,3± 17,1

р>0,05

185,3±31,2

181±17,6

р >0,05

Таблица 9. Характеристики пациентов, на фоне терапии колекальциферолом исходно и через 8 недель лечения

ХБП 2 ст.

ХБП 3 ст.

ХБП 4 ст.

25(OH)D, нг/мл.

Исходно/через 16 недель

17.3±6.8

43.7± 10.2

р <0,05

15.8±5.9

42.3±6.2

р <0,05

12.6±5.7

34.3±7.5

р <0,05

Сывороточный общий кальций, скорректированный на уровень альбумина, ммоль/л

Исходно/через 16 недель

2.35± 0.04

2.42± 0.06

р <0,05

2.23±0.09

2.3± 0.07

р >0,05

2.19±0.04

2.2± 0.04

р >0,05

Кальций в суточной моче, ммоль/сут

Исходно/через 16 недель

4.7±0.08

5.03± 0.08

р >0,05

3.4±0.05

3.63± 0.07

р >0,05

2.39±0.07

2.6± 0.08

р >0,05

Сывороточный фосфор, ммоль/л

Исходно/через 16 недель

1.1±0.08

1.13± 0.05

р >0,05

1.25± 0.05

1.28± 0.09

р >0,05

1.39±0.07

1.41± 0.04

р <0,05

Креатинин крови, мкмоль/л

Исходно/через 16 недель

79.3±4.1

78.2±4.2

р >0,05

121±5.8

122.9± 5.9

р >0,05

189.3±7.8

190,7± 9.1

р >0,05

ПТГ, пг/мл

Исходно/через 16 недель

78.1± 18.3

Снижение на 19,2%

р <0,01

99.6±19.3

Снижение на 31%

р<0,05

185.3±31.2

Снижение на 17%

р >0,05

Через 16 недель терапии и наблюдения также не было зафиксировано побочных эффектов колекальциферола. Только в группе пациентов с ХБП 2 стадии отмечено достоверное повышение уровня кальциемии, однако, без эпизодов гиперкальциемии. К концу периода наблюдения дефицит 25(ОН)D был компенсирован во всех группах. Уровень ПТГ снизился значительно во всех трех группах, однако достоверно только у пациентов с ХБП 2 и 3 стадии, что указывает на ограниченную эффективность нативных форм витамина D на предиализных стадиях ХБП.

Таким образом, после восполнения субоптимальных уровней 25(ОН)D, через 16 недель терапии колекальциферолом, ВГПТ сохранялся у 17 пациентов (31,5%):

  • у 2 пациентов с ХБП 2 стадии (уровень 25(ОН)D 38 нг/мл и 41 нг/мл),
  • у 7 пациентов с ХБП 3 стадии (уровень 25(ОН)D 39,5±7.8 нг/мл),
  • у 10 пациентов с ХБП 4 стадии (уровень 25(ОН)D 37,9±8.1 нг/мл).

Согласно клиническим рекомендациям KDIGO от 2017 г., у пациентов с ХБП 3а-5 стадий желательно не использовать кальцитриол и аналоги витамина D регулярно, а оставлять в качестве резерва для коррекции вторичного гиперпаратиреоза тяжелого и прогрессивного течения [6]. Поскольку неэффективность терапии в исследованиях в среднем оценивается через 6 месяцев лечения, и, учитывая клинические рекомендации руководства KIDIGO от 2017 года, у пациентов с некомпенсированным ВГПТ была увеличена недельная доза колекальциферола с 14.000 до 30.000 МЕ под контролем параметров фосфорно-кальциевого обмена через 8 недель. К концу периода наблюдения компенсация ВГПТ была достигнута у всех пациентов с ХБП 2 стадии, у троих пациентов с ХБП 3 стадии и только у одного пациента с ХБП 4 стадии, эпизодов гиперкальциемии, гиперкальциурии и гиперфосфатемии выявлено не было.

Таким образом, после 24 недель терапии колекальциферолом, нормализация уровня ПТГ была выявлена:

  • у всех (100%) пациентов с ХБП 2 стадии,
  • у 15 (79%) пациентов с ХБП 3 стадии,
  • у 9 (50%) пациентов с ХБП 4 стадии.

Так как имеются раннее опубликованные данные о положительном эффекте комбинации двух форм препаратов витамина D (колекальциферола и парикальцитола) для компенсации ВГПТ без риска ухудшения минерального обмена, в нашем исследовании у пациентов с колекальциферол-резистентным ВГПТ (n=13, из них 4 – ХБП 3 стадии, 9 – ХБП 4 стадии) была начата комбинированная терапия колекальциферолом и парикальцитолом. На фоне лечения колекальциферолом в недельной дозе 7000 МЕ и парикальцитолом в суточной дозе 1 мкг в течение 16 недель достигнута компенсация ВГПТ. Как видно из рисунка 1, сочетание колекальциферола с парикальцитолом оказалось эффективным методом по отношению к снижению ПТГ при наличии ВГПТ, резистентного к терапии колекальциферолом. Выявлено снижение уровня ПТГ от исходного 149.1±13.4 пг/мл до 118.2±14.1 пг/мл через 8 недель, и до 93.1±9.7 пг/мл через 16 недель терапии (р <0,05). Компенсация ВГПТ достигнута у всех пациентов с ХБП 3 стадии и у 8 из 9 пациентов с ХБП 4 стадии. Некомпенсированный пациент нуждался в увеличении дозы парикальцитола.

Рис. 1. Динамика уровня паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 3-4-й стадии на фоне терапии колекальциферолом и парикальцитолом

Динамический контроль в течение 16 недель не выявил эпизодов гиперкальциемии, гиперфосфатемии и гиперкальциурии (рисунок 2). Все изменения показателей кальция, фосфора и креатинина были недостоверными (р >0,05) в течение всего периода наблюдения.

Рис. 2. Динамика показателей сывороточного кальция и фосфора, и суточной экскреции кальция у пациентов с хронической болезнью почек 3-4-й стадии на фоне терапии колекальциферолом и парикальцитолом

Примечание: Са – кальций, Са общ – сывороточный общий кальций, скорректированный на уровень альбумина, Р – сывороточный фосфор.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

На фоне компенсации субоптимальных уровней 25(ОН)D и подключения к терапии парикальцитола при наличии резистентного к колекальциферолу ВГПТ достигнута основная цель исследования – нормализация уровня ПТГ без побочных эффектов терапии.

Обсуждение основного результата исследования

Исходя из данных литературы и собственного наблюдения, можно сделать вывод, что как в общей популяции, так и у пациентов с ХБП всех стадий (включая диализную) колекальциферол в насыщающих/лечебных дозах является безопасным и достаточным для компенсации дефицита и поддержания нормальной концентрации 25(OH)D в сыворотке крови. Также показано, что не всегда назначение нативных форм витамина D и восполнение субоптимальных уровней 25(ОН)D, особенно у пациентов начиная с ХБП 3 стадии (особенно у пациентов с ХБП 4 и 5 стадий), положительно влияет на компенсацию ВГПТ [10–27]. В нашем исследовании стопроцентная компенсация ВГПТ на фоне нормальной концентрации 25(ОН)D сыворотки крови была выявлена у пациентов с ХБП 2 стадии. Однако, несмотря на нормальные показатели 25(ОН)D компенсация не достигнута у 4 (21%) пациентов с ХБП 3 стадии и 9 (50%) пациентов с ХБП 4 стадии. По данным литературы существует положительный опыт сочетания разных форм препаратов витамина D. Показано, что комбинированная терапия колекальциферолом (5000 МЕ в неделю) и селективным агонистом рецепторов витамина D (парикальцитолом) компенсирует ВГПТ у пациентов с ХБП без повышения уровней кальция и фосфора сыворотки крови [31]. Наши данные совпадают с литературными: из 13 пациентов 12 с колекальциферол-резистентным ВГПТ достигли целевого диапазона для ПТГ на фоне минимальных доз колекальциферола (7000 МЕ в неделю) и (парикальцитола 1 мкг в день) без риска развития гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии у ухудшения функции почек.

Ограничения исследования

Основным ограничением нашего исследования является маленький объем выборки и отсутствие групп контроля. Также ограничением можно считать отсутствие исследования таких важных параметров, как фактора роста фибробластов-23, белка klotho и так далее.

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательные явления, связанные с приемом холекальциферола и/или парикальцитола не зафиксированы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поскольку дефицит витамина D играет важную роль в развитии ВГПТ у пациентов со сниженной функцией почек, поддержание нормального статуса витамина D является важным патогенетическим этапом профилактики и коррекции минерально-костных нарушений при ХБП. Учитывая высокую распространенность дефицита витамина D, целесообразно ввести в рекомендации мониторирование уровня 25(ОН)D уже на ранних стадиях ХБП и при уровне 25(OH)D менее 30 нг/мл использовать препараты колекальциферола. Вышеприведенные исследования и наш собственный опыт показывают, что можно успешно восполнить дефицит витамина D и корректировать ВГПТ у пациентов на ранних стадиях ХБП, а на предиализных стадиях эффективность нативных форм витамина D ограничена. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что колекальциферол является безопасным препаратом у пациентов с ХБП. На предиализных стадиях ХБП восполнение дефицита витамина D не в состоянии компенсировать ВГПТ и повлиять на его прогрессию. В таких случаях препаратом выбора являются активные метаболиты и аналоги витамина D. При выборе предпочтение желательно отдавать препаратам, обладающим меньшим кальциемическим (при отсутствии выраженной гипокальциемии) и фосфатемическим эффектом и более выраженным эффектом ингибирования синтеза ПТГ – то есть селективным активаторам рецепторов витамина D (парикальцитолу). Сочетание колекальциферола с парикальцитолом хорошо контролирует ВГПТ у пациентов с резистентным к колекальциферолу ВГПТ без отрицательного влияния на показатели кальция, фосфора и почечную функцию.

Несмотря на все имеющиеся доказательства, все еще существует необходимость в проведении рандомизированных клинических исследований с целью определения целевого диапазона 25(OH)D у пациентов с ХБП, оценки эффективности комбинированной терапии прогормона и активных метаболитов витамина D.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Проведение исследования и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

Список литературы

1. Vitamin D Deficiency. N. Engl. J. Med. 2007;357(19):1980-1982. doi: 10.1056/NEJMc072359.

2. Ravani P, Malberti F, Tripepi G, et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney Int. 2009;75(1):88-95. doi: 10.1038/ki.2008.501.

3. Wolf M, Shah A, Gutierrez O, et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int. 2007;72(8):1004-1013. doi: 10.1038/sj.ki.5002451.

4. Drechsler C, Pilz S, Obermayer-Pietsch B, et al. Vitamin D deficiency is associated with sudden cardiac death, combined cardiovascular events, and mortality in haemodialysis patients. Eur. Heart J. 2010;31(18):2253-2261. doi: 10.1093/eurheartj/ehq246.

5. National Kidney F. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.

6. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, et al. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what’s changed and why it matters. Kidney Int. 2017;92(1):26-36. doi: 10.1016/j.kint.2017.04.006.

7. Goldsmith DJA, Covic A, Fouque D, et al. Endorsement of the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guidelines: a European Renal Best Practice (ERBP) commentary statement. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010;25(12):3823-3831. doi: 10.1093/ndt/gfq513.

8. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int. Suppl. 2009(113):S1-130. doi: 10.1038/ki.2009.188.

9. Alvarez JA, Law J, Coakley KE, et al. High-dose cholecalciferol reduces parathyroid hormone in patients with early chronic kidney disease: a pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition. 2012;96(3):672-679. doi: 10.3945/ajcn.112.040642.

10. Dogan E, Erkoc R, Sayarlioglu H, et al. Effect of Depot Oral Cholecalciferol Treatment on Secondary Hyperparathyroidism in Stage 3 and Stage 4 Chronic Kidney Diseases Patients. Ren. Fail. 2009;30(4):407-410. doi: 10.1080/08860220801964210.

11. Oksa A, Spustova V, Krivosikova Z, et al. Effects of Long-Term Cholecalciferol Supplementation on Mineral Metabolism and Calciotropic Hormones in Chronic Kidney Disease. Kidney Blood Press. Res. 2008;31(5):322-329. doi: 10.1159/000157177.

12. Alvarez JA, Law J, Coakley KE, et al. High-dose cholecalciferol reduces parathyroid hormone in patients with early chronic kidney disease: a pilot, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The American Journal of Clinical Nutrition. 2012;96(3):672-679. doi: 10.3945/ajcn.112.040642.

13. Cupisti A, Egidi MF, Vigo V, et al. Vitamin D status and cholecalciferol supplementation in chronic kidney disease patients: an Italian cohort report. Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. 2015:151. doi: 10.2147/ijnrd.s90968.

14. Zisman AL, Hristova M, Ho LT, Sprague SM. Impact of Ergocalciferol Treatment of Vitamin D Deficiency on Serum Parathyroid Hormone Concentrations in Chronic Kidney Disease. Am. J. Nephrol. 2007;27(1):36-43. doi: 10.1159/000098561.

15. Gravesen E, Hofman-Bang J, Lewin E, Olgaard K. Ergocalciferol treatment and aspects of mineral homeostasis in patients with chronic kidney disease stage 4–5. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2013;73(2):107-116. doi: 10.3109/00365513.2012.744464.

16. Thimachai P, Supasyndh O, Chaiprasert A, Satirapoj B. Efficacy of High vs. Conventional Ergocalciferol Dose for Increasing 25-Hydroxyvitamin D and Suppressing Parathyroid Hormone Levels in Stage III-IV CKD with Vitamin D Deficiency/Insufficiency: A Randomized Controlled Trial. J. Med. Assoc. Thai. 2015;98(7):643-648.

17. Susantitaphong P, Nakwan S, Peerapornratana S, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of combined calcitriol and ergocalciferol versus ergocalciferol alone in chronic kidney disease with proteinuria. BMC Nephrol. 2017;18(1). doi: 10.1186/s12882-017-0436-6.

18. Wetmore JB, Kimber C, Mahnken JD, Stubbs JR. Cholecalciferol v. ergocalciferol for 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) repletion in chronic kidney disease: a randomised clinical trial. Br. J. Nutr. 2017;116(12):2074-2081. doi: 10.1017/s000711451600427x.

19. Tokmak F, Quack I, Schieren G, et al. High-dose cholecalciferol to correct vitamin D deficiency in haemodialysis patients. Nephrology Dialysis Transplantation. 2008;23(12):4016-4020. doi: 10.1093/ndt/gfn367.

20. Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Monthly cholecalciferol administration in haemodialysis patients: a simple and efficient strategy for vitamin D supplementation. Nephrology Dialysis Transplantation. 2009;24(12):3799-3805. doi: 10.1093/ndt/gfp370.

21. Armas LAG, Andukuri R, Barger-Lux J, et al. 25-Hydroxyvitamin D Response to Cholecalciferol Supplementation in Hemodialysis. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2012;7(9):1428-1434. doi: 10.2215/cjn.12761211.

22. Hewitt NA, O'Connor AA, O'Shaughnessy DV, Elder GJ. Effects of Cholecalciferol on Functional, Biochemical, Vascular, and Quality of Life Outcomes in Hemodialysis Patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013;8(7):1143-1149. doi: 10.2215/cjn.02840312.

23. Dusilová-Sulková S, Šafránek R, Vávrová J, et al. Low-dose cholecalciferol supplementation and dual vitamin D therapy in haemodialysis patients. Int. Urol. Nephrol. 2014;47(1):169-176. doi: 10.1007/s11255-014-0842-7.

24. Zitt E, Sprenger-Mähr H, Mündle M, Lhotta K. Efficacy and safety of body weight-adapted oral cholecalciferol substitution in dialysis patients with vitamin D deficiency. BMC Nephrol. 2015;16(1). doi: 10.1186/s12882-015-0116-3.

25. Shirazian S, Schanler M, Shastry S, et al. The Effect of Ergocalciferol on Uremic Pruritus Severity: A Randomized Controlled Trial. J. Ren. Nutr. 2013;23(4):308-314. doi: 10.1053/j.jrn.2012.12.007.

26. Bhan I, Dobens D, Tamez H, et al. Nutritional Vitamin D Supplementation in Dialysis: A Randomized Trial. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;10(4):611-619. doi: 10.2215/cjn.06910714.

27. Miskulin DC, Majchrzak K, Tighiouart H, et al. Ergocalciferol Supplementation in Hemodialysis Patients With Vitamin D Deficiency: A Randomized Clinical Trial. J. Am. Soc. Nephrol. 2015;27(6):1801-1810. doi: 10.1681/asn.2015040468.

28. Heaney RP, Recker RR, Grote J, et al. Vitamin D3Is More Potent Than Vitamin D2in Humans. J. Clin. Endocr. Metab. 2011;96(3):E447-E452. doi: 10.1210/jc.2010-2230.

29. Khazai NB, Judd SE, Jeng L, et al. Treatment and Prevention of Vitamin D Insufficiency in Cystic Fibrosis Patients: Comparative Efficacy of Ergocalciferol, Cholecalciferol, and UV Light. J. Clin. Endocr. Metab. 2009;94(6):2037-2043. doi: 10.1210/jc.2008-2012.

30. Trang HM, Cole DE, Rubin LA, et al. Evidence that vitamin D3 increases serum 25-hydroxyvitamin D more efficiently than does vitamin D2. The American Journal of Clinical Nutrition. 1998;68(4):854-858. doi: 10.1093/ajcn/68.4.854.

31. Zheng J-Q, Hou Y-C, Zheng C-M, et al. Cholecalciferol Additively Reduces Serum Parathyroid Hormone and Increases Vitamin D and Cathelicidin Levels in Paricalcitol-Treated Secondary Hyperparathyroid Hemodialysis Patients. Nutrients. 2016;8(11):708. doi: 10.3390/nu8110708.

32. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25-dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on intestinal calcium and phosphate transport. J. Lab. Clin. Med. 2002;139(5):279-284. doi: 10.1067/mlc.2002.122819.

33. Coyne D, Acharya M, Qiu P, et al. Paricalcitol Capsule for the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in Stages 3 and 4 CKD. Am. J. Kidney Dis. 2006;47(2):263-276. doi: 10.1053/j.ajkd.2005.10.007.

34. Abboud H, Coyne D, Smolenski O, et al. A Comparison of Dosing Regimens of Paricalcitol Capsule for the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism in CKD Stages 3 and 4. Am. J. Nephrol. 2006;26(1):105-114. doi: 10.1159/000092033.


Об авторах

Лилит Ваниковна Егшатян

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России; ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова


Россия

к.м.н., старший научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез; ассистент кафедры эндокринологии и диабетологии



Наталья Георгиевна Мокрышева

ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии Минздрава России


Россия

д.м.н., заместитель директора Центра - исполнительный директор



Дополнительные файлы

1. Рис. 1. Динамика уровня паратиреоидного гормона у пациентов с хронической болезнью почек 3-4-й стадии на фоне терапии колекальциферолом и парикальцитолом
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (32KB)    
Метаданные
2. Рис. 2. Динамика показателей сывороточного кальция и фосфора, и суточной экскреции кальция у пациентов с хронической болезнью почек 3-4-й стадии на фоне терапии колекальциферолом и парикальцитолом
Тема
Тип Исследовательские инструменты
Посмотреть (45KB)    
Метаданные

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. Эффективность нативных препаратов витамина D и селективного агониста рецепторов витамина D в коррекции вторичного гиперпаратиреоза у пациентов с хронической болезнью почек. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):12-22. https://doi.org/10.14341/osteo9879

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrisheva N.G. The effectiveness of nutritional vitamin D supplementation and selective vitamin D receptor agonists treatment on secondary hyperparathyroidism in chronic kidney diseases patients. Osteoporosis and Bone Diseases. 2018;21(2):12-22. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/osteo9879

Просмотров: 252


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2072-2680 (Print)
ISSN 2311-0716 (Online)